全癌种调研揭示MYH变异的双等位基因失活和缺陷的碱基切除修复

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全癌种 MYH变异 双等位基因 碱基切除修复 肿瘤

跨癌种研究揭示 MUTYH 基因双等位基因失活及不同类型实体瘤的碱基切除修复缺陷

研究背景

在日常生活中，细胞常常暴露于内源性和外源性的氧化应激，这些应激来自于细胞呼吸的副产物以及接触各种外源性化合物。MUTYH 是碱基切除修复（Base Excision Repair, BER）通路中的关键组成部分，负责修复内源性和外源性来源的氧化DNA损伤。氧化损伤最常见的产物之一是8-氧-7,8-羟基鸟嘌呤（8-oxoG）。MUTYH 通过切除错误配对的腺嘌呤，防止这些氧化损伤引起的G:C到T:A转变突变，从而在多种高暴露于氧化损伤和频繁细胞分裂的组织中发挥重要作用。

BER 通路的缺陷与突变负担增加和致癌性相关联。MUTYH 基因的双等位基因致病变异（biallelic germline pathogenic variants）能导致MUTYH相关的多发性息肉病（MUTYH-Associated Polyposis, MAP），这种自体隐性疾病通常表现为腺瘤性结直肠息肉和显著增加的结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）风险。尽管一些研究发现单等位基因（heterozygous）MUTYH 突变可能增加晚年CRC风险，但这一关联仍存在争议。本研究旨在进一步探讨致病性MUTYH变异及MUTYH 不平衡性丧失（Loss of Heterozygosity, LOH）在不同癌种中的患病率及其后果。

研究来源

这篇文章由以下作者撰写：Channing J. Paller（Johns Hopkins University）、Hanna Tukachinsky（Foundation Medicine）、Alexandra Maertens（Johns Hopkins University）、Brennan Decker（Foundation Medicine）、Julian R. Sampson（Cardiff University）以及Jeremy P. Cheadle（University of Minnesota）。该研究于2024年2月23日发表在《JCO Precision Oncology》期刊上，DOI: https://doi.org/10.1200/po.23.00251。

研究流程和方法

研究方法和工作流程

本研究分析了354,366个实体瘤活检样本，这些样本在常规临床护理中进行了测序。通过验证算法区分MUTYH基因变异是种系突变还是体细胞突变。具体流程如下：

  1. 数据收集：样本来自2014年8月至2022年2月期间的患者，所有样本经过FoundationOne或FoundationOne CDx平台进行全面基因组分析。

  2. 样本分类：使用经验证的SGZ（Somatic/Germline Zygosity）算法区分种系和体细胞突变，并从不同类型的实体瘤样本中提取MUTYH变异。

  3. 突变基因检测：在354,366个样本中，6,572个样本（1.9%）携带MUTYH基因变异。这些变异中，6,110为种系变异：119为双等位基因，9为种系与体细胞变异，5,982为单等位基因。

  4. 突变签名分析：对于含有MUTYH变异的样本，分析相关的突变签名（COSMIC SBS18），这是反映BER缺陷的特征签名。

结果分析和解释

主要结果

  1. 双等位基因MUTYH变异：在MUTYH双等位基因致病变异样本中，约66%为CRC，展示出较高的突变负担（TMB）和显著的COSMIC SBS18签名，反映出BER通路缺陷。

  2. 单等位基因MUTYH变异和LOH：5,991个样本中鉴定出种系单等位基因变异，约12%的这些癌症样本（738个）展示了MUTYH的体细胞LOH，以及较高的染色体1p丢失率（MUTYH位于此处）。

  3. 关联性分析：单等位基因携带者在一些癌症类型中的患病率略高，如肾上腺癌、胰腺小岛细胞肿瘤、非胶质CNS肿瘤、胃肠道间质瘤和甲状腺癌。

  4. 突变负担（TMB）和基因签名：LOH样本组有较高的染色体1p丢失率，以及较高的基因组性LOH，TMB显著升高，支持BER缺陷的特性。

结论和意义

这一研究揭示了MUTYH变异在大规模实体瘤患者中存在的情况，除了已知的双等位基因致病MUTYH变异在癌症易感性中的作用，MUTYH单等位基因携带者也可能通过体细胞LOH机制导

… 致不同类型的癌症，但其作用尚需在进一步研究中确认。这为未来针对BER缺陷癌症的新治疗策略提供了研究基础。

研究亮点

  1. 癌症易感性：研究首次大规模分析了MUTYH基因变异在不同实体瘤中的分布和影响，扩展了BER缺陷对其他癌症类型风险的理解。

  2. 关联机制：发现单等位基因MUTYH突变伴随LOH的癌症有较高的TMB和COSMIC SBS18签名，提示一种晚期二次打击机制。

  3. 临床意义：研究结果提示，MUTYH携带者可能在治疗方案中需要考虑其突变状态，如针对BER缺陷的个性化治疗策略。

这篇跨癌种研究的系统分析为理解MUTYH变异的生物学作用和可能的临床应用提供了宝贵的数据和见解，为未来的癌症研究和治疗提供了坚实的基础。