基于PTEN状态的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的总生存期和治疗模式

学术背景

前列腺癌是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的主要原因。大约10%-20%的前列腺癌患者会发展成去势抵抗性前列腺癌（CRPC），大多数CRPC患者会进一步发展成转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），这通常是致命的。尽管当前的治疗方法可以改善生存期，但由于疾病生物学和负担的不同，mCRPC患者的治疗结果存在显著差异。研究表明，通过全基因组测序（WES）可以更清晰地了解mCRPC，包括检测到雄激素受体突变、基因融合和PTEN基因丢失等异常。

PTEN是一个脂质磷酸酶，通过调节PI3K/AKT/mTOR信号通路来控制细胞生存、增殖和代谢等过程。PTEN丢失会导致PI3K通路异常激活，引发多种癌症，包括前列腺癌。早期的PTEN功能丧失与预后不良相关。免疫组化（IHC）评估显示，40%-50%的mCRPC患者存在PTEN功能丧失（LOF）。以前的研究已表明，基于IHC检测到的PTEN LOF与高达56%-73%的死亡风险增加相关。

然而，综合基因组分析（CGP）可以在核苷酸水平上检测生物标志物，并可能比IHC更可靠。当前关于通过CGP检测到的PTEN LOF在mCRPC患者中的预后/预测意义的数据有限，本研究旨在评估PTEN LOF在美国癌症诊所实际临床环境下利用CGP进行检测的预后和预测效果。

论文来源

本文由Shilpa Gupta, MD，Tumy To, PhD, MPH，Ryon Graf, PhD，Edward E. Kadel III, BS, Norelle Reilly, MD和Husam Albarmawi, PhD撰写，分别来自Cleveland Clinic Foundation、Genentech, Inc.和Foundation Medicine, Inc.。论文于2024年3月28日发表在JCO Precision Oncology，DOI为https://doi.org/10.1200/po.23.00562。

研究方法

本研究是一项回顾性实际队列分析，分析对象为2018年1月1日至2021年6月30日期间诊断为mCRPC的男性患者。本研究使用的数据库为去标识化的Flatiron Health–Foundation Medicine（FH-FMI）癌症临床基因组数据库，该数据库包括患者的电子健康记录和基因组数据。通过对肿瘤样本进行NGS进行PTEN状态的综合基因组分析，还通过Kaplan-Meier方法和多变量Cox模型比较了不同PTEN状态下接受不同治疗方式的患者的实际总生存期。

研究流程

a) 研究流程: 1. 数据收集: 从全美280家癌症诊所收集电子健康记录和基因组数据，数据去标识化后用于分析。 2. 肿瘤样本分析: 使用Foundation Medicine的FoundationOne CDx和FoundationOne Solid Tumor Test，通过NGS筛查超过300个癌症相关基因，包括PTEN在内的基因状态。 3. 数据分析: 应用Kaplan-Meier方法和多变量Cox模型分析PTEN状态与患者总生存期之间的关系。并与1L和2L治疗类型进行关联分析。

研究对象共524名患者，分为291名PTEN正常和233名PTEN LOF患者。相关实验采用了高通量基因组测序技术，以确保检测结果的准确性和全面性。

b) 主要研究结果: 1. 总生存期: PTEN LOF与整体生存期显著减短相关（风险比1.61，95% CI 1.07~2.42，p=0.024）。其中接受新型激素疗法（NHT）治疗的患者，其PTEN LOF组和PTEN正常组的中位生存期分别为18.2个月和24.3个月，而接受 紫杉烷类治疗的患者在PTEN LOF组与PTEN正常组的中位生存期分别为9.4个月和11.8个月。 2. 治疗模式: PTEN LOF和PTEN正常组患者1L治疗模式相似，主要为阿比特龙和恩杂鲁胺。然而，PTEN LOF组患者较少接受2L治疗。没有证据表明1L治疗类型（NHT或紫杉烷类）影响PTEN LOF与生存期之间的关系。

c) 结论: 本研究表明，通过CGP检测到的PTEN LOF与mCRPC患者的生存期显著降低相关。PTEN LOF患者预后较差，并且缺乏针对这种基因突变的治疗方法，因此这类患者群体存在未满足的医疗需求。

d) 研究亮点: 1. 新颖性: 结合大规模临床基因组数据和实际临床数据，通过可靠性更高的NGS技术揭示PTEN LOF的预后意义。 2. 临床意义: 为mCRPC患者的治疗决策提供了宝贵的信息，强调需要针对PTEN LOF的治疗策略。 3. 数据量大，可信度高: 利用广泛的实际临床数据和基因组数据，增强研究结果的可靠性和普适性。

通过本研究，科学家们对PTEN LOF在前列腺癌中的作用有了更深的理解，也为未来开发新的治疗方法提供了方向。