关键介导素糖尿病相关认知障碍的小胶质细胞Akap8l: 通过自噬抑制和神经炎症发挥作用

学术背景

近年来，糖尿病相关认知障碍（DACI）受到越来越多的关注。它不仅对糖尿病患者的自我管理能力构成威胁，还增加了患者发生不良并发症的风险。已有研究表明，小胶质细胞在DACI的发病机制中扮演着核心的角色。本文的研究目的是揭示与DACI发展路径及可行的干预措施。

论文来源

该研究由张文远、魏倩倩、张涛、王长水、陈静、王建华、谢欣和蒋培等中国多家学府与科研院所的研究者共同完成。论文发表在《神经炎症杂志》(Journal of Neuroinflammation) 2024年第21卷177页，由蒋培负责对外联系（jiangpeicsu@sina.com）。参与机构包括中山市人民医院、遵义医科大学、济宁市第一人民医院、济宁医学研究院、济宁医科大学附属医院、济宁医科大学神经生物学重点实验室和英国华威大学华威医学院。

研究工作流程及主要研究结果

研究采用了蛋白质组学方法鉴定糖高浓度（HG）处理的小胶质细胞中的潜在生物标志物，继而通过体内外基因敲除技术验证了潜在机制。研究发现在HG处理的小胶质细胞中Akap8l的显著上调，以及自噬和炎症标记物的紊乱，这使Akap8l成为了一个值得关注的新型生物标志物。Akap8l的积累特定于经HG处理的小胶质细胞，并且在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠中观察到了类似的模式。进一步研究表明，在HG处理的小胶质细胞内，上调的Akap8l与mTORC1交互作用。在STZ小鼠模型中，研究人员证明Akap8l基因敲除和雷帕霉素(Rapamycin)处理显著改善了认知功能，并减少了小胶质细胞的激活。这些干预措施有效抑制了mTORC1信号、恢复了自噬通量、减轻了神经炎症，并降低了焦亡（pyroptosis）。

研究结论及意义

通过与mTORC1的相互作用，Akap8l似乎会阻碍自噬过程，并引发一系列神经炎症响应。Akap8l作为DACI的关键介导者被揭示，为潜在的治疗干预开辟了新的途径。该研究的科学价值在于增强了我们对DACI及其相关分子机制的理解，并为未来的治疗研究提供了潜在的靶点。

研究亮点

本研究提高了对糖尿病相关大脑损伤研究领域问题的认知，其创新之处在于运用蛋白组学技术鉴定了与小胶质细胞炎症状态有关的新型生物标记物Akap8l，并通过多层次的验证实验，揭示了其在糖尿病相关认知障碍中的功能及潜在治疗意义，为糖尿病相关并发症的干预提供了新策略。