Kabuki 综合征DNA甲基化分析：谱系KMT2D变异的重分类

背景介绍

Kabuki 综合征 (KS)，是一种因KMT2D基因的杂合不活化变异或结构性重排所致的罕见多先天畸形/神经发育紊乱疾病。尽管KS由于其独特的外表特征而可识别，但由于其临床变异性，诊断仍然具有挑战性。此外，体细胞嵌合体变异在KS中也有所发现，但这些变异的完整谱系特征尚未完全确定。

DNA甲基化(DNAm)分析作为一种工具，已成功用于分类与多种神经发育紊乱疾病相关的基因的变异，包括KS。在本研究中，我们应用了KS特异的DNAm标志对携带KMT2D变异的13位个体进行了分类，并测试了DNAm分析在不同程度的嵌合体中识别致病变异的能力。

文章信息

本研究由Marcello Niceta、Andrea Ciolfi和其他专家团队完成。研究者们来自多家知名机构，如意大利圣心大学，丹麦的哥本哈根大学医院，罗马的儿童综合病医院等。文章发表在《European Journal of Human Genetics》期刊2024年32卷第819-826页，DOI为10.1038/s41431-024-01597-9。

研究流程和结果

研究组分为不同的步骤进行。首先，确定了对KS有最佳区分能力的DNAm标志，并在另一组KS患者中进一步验证了这些标志的性能。接着，使用训练好的机器学习模型，对KS患者以及控制组进行了分类。

研究对13位携带KMT2D VUS的个体进行了测试，证实了3个VUS与KS的诊断相符，同时排除了10个VUS与KS的相关性。研究还提供了证据表明DNAm分析能够识别不同嵌合体水平的致病变异，并确定在KS嵌合体中15%为DNAm分析可作为诊断工具的最低阈值。

研究意义

本研究的科学价值和应用价值主要在于提供了KS的更准确诊断方法，同时也对其他神经发育紊乱疾病的甲基化分析提供了参考。研究还强调了在临床实践中正确分类VUS的重要性，以便为患者制定更精确的治疗方案。

研究亮点和独特性

本研究的亮点在于运用KS特异的DNAm标志对VUS进行重分类，这是公认的KS分子诊断领域的新进展。此外，研究还证实了DNAm分析识别不同嵌合体水平的致病变异的能力，这一发现对于研究体细胞嵌合体变异和提高稀有疾病诊断准确性非常重要。

结论

通过应用特定的DNAm标志，我们成功地将病例和对照组区分开来，并对VUS进行了重新分类，这对于KS和其他遗传性神经发育紊乱疾病的诊断具有重大意义。研究结果表明，DNAm分析提供的KS诊断具有高灵敏度，但在低比例嵌合体变异的识别方面可能存在限制。