欧洲心血管代谢多基因评分在多祖先群体中的有效性验证研究

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欧洲裔心脏代谢多基因评分在多祖先群体中的有效性

近年来，多基因评分（Polygenic Scores，简称PGS）作为个体遗传风险评估工具受到了广泛关注。然而，大多数现有的PGS是基于对白人欧洲裔人群的基因组全关联研究（Genome-Wide Association Studies，简称GWAS）数据进行的。这导致这些PGS在非欧洲裔人群中的有效性受到质疑。本文旨在评估PGS在不同种族群体中的表现，尤其是南亚裔和非洲加勒比裔人群，以期探讨健康不平等问题。

背景介绍

多基因评分（Polygenic Scores，简称PGS）提供了个体对于某一特定疾病的遗传风险评估。然而，目前绝大多数的PGS是基于从欧洲裔人群的基因组全关联研究（GWAS）中得出的数据。这些特征使得PGS在其他种族群体中的有效性尚未得到证实，尤其是心脏代谢疾病在非欧洲裔人群中影响更甚。因此，为了应对这些健康不平等问题，本文作者希望通过UK Biobank的跨民族数据来评估PGS在心脏代谢疾病相关特征中的表现。

论文来源介绍

本文由Constantin-Cristian Topriceanu、Nish Chaturvedi、Rohini Mathur和Victoria Garfield撰写，于2024年发表于《European Journal of Human Genetics》。

研究流程

研究对象与数据来源

研究使用了UK Biobank的数据，这是一个包含超过50万名年龄在40至69岁之间的英国成年参与者的前瞻性队列研究。数据包括了参与者的自我报告种族、遗传学信息、健康结果和成像数据。根据2001年UK统计标准，自报告种族的数据分别为94.4%的白人欧洲裔、0.2%的南亚裔、0.2%的非洲加勒比裔和5.2%的其他/未知种族。

多基因评分建设

研究使用了由Thompson等人开发的标准和增强剂型PGS。标准PGS仅包含外部的GWAS数据，而增强剂型PGS则同时包含了UK Biobank自身的GWAS数据。所有PGS都是基于具体的心脏代谢特征，例如1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）、糖化血红蛋白（HbA1c）、体重指数（BMI）、高血压（Hypertension）、冠心病（CAD）、缺血性中风（Ischaemic Stroke）、心血管疾病（CVD）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、总胆固醇（Total Cholesterol）和甘油三酯（Trigllycerides)。

结果分析和校验

所有结果在初次评估时使用逻辑回归模型进行二分类结果分析，例如心血管疾病的预测，模型通过ROC曲线和AUC值评估其预测性能。同时，在处理连续变量时，采用Gamma分布的GLM模型进行回归分析。

为了保证结果的精确性，模型除了处理原始数据外，还进行了年龄、性别和社会经济地位的校正。进一步的敏感性分析还调整了糖尿病药物和降脂药物的影响，以确保PGS对代谢特征影响的直接估计。

主要研究结果

多基因评分在不同种族中的预测表现

  1. 1型糖尿病（T1DM）： PGS在白人欧洲裔中的预测效果最佳（OR=3.09, AUC=0.84），而在南亚裔（OR=1.52, AUC=0.63）和非洲加勒比裔（OR=1.40, AUC=0.50）中的效果较差。

  2. 2型糖尿病（T2DM）： 白人欧洲裔（OR=2.48, AUC=0.80）在T2DM中的PGS表现优于南亚裔（OR=2.05, AUC=0.76）和非洲加勒比裔（OR=1.51, AUC=0.73）。

  3. 糖化血红蛋白（HbA1c）： 白人欧洲裔和南亚裔的回归系数（β≈1.7）较高，非洲加勒比裔（β≈1.03）则相对较低。

  4. 体重指数（BMI）： 增强型PGS在白人欧洲裔中的表现最佳（β≈1.71），南亚裔和非洲加勒比裔相对较差（β≈1.31和β≈0.90）。

  5. 心血管疾病（CVD）和冠心病（CAD）： 白人欧洲裔（CVD OR=1.61; CAD OR=1.61）和南亚裔（CVD OR=1.58; CAD OR=1.58）的预测效果明显优于非洲加勒比裔（CVD OR=1.20; CAD OR=1.20）。

  6. 中风（Stroke）： PGS在中风预测中的效果在所有种族中表现相似（AUC≈0.70, OR=1.20-1.40）。

  7. 高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）： 白人欧洲裔的PGS对HDL和LDL的预测效果均优于其他两个种族人群。

  8. 总胆固醇和甘油三酯（Triglycerides）： 总胆固醇的PGS在白人欧洲裔中的效果最佳，而甘油三酯的PGS在南亚裔中表现最佳。

研究局限性

研究局限性包括： 1. 缺乏数据的广泛性：大多数GWAS数据来自白人欧洲裔，非白人群体数据较少。 2. PGS构建的有效性：由于连锁不平衡（LD）在不同种族中存在差异，这可能导致效应大小的不同。 3. 种族自我报告的偏差：自我报告的种族未必完全反映遗传的祖先信息，尽管两者有一定重叠。

研究结论

多基因评分在白人欧洲裔中养有更好的预测表现，而在南亚裔和非洲加勒比裔中的效果相对较差。这启示更多非白人种族的数据需要纳入GWAS分析，以生产更具代表性的PGS，从而避免在推广PGS临床应用时加剧现有的健康不平等。

研究的科学与应用价值

这项研究强调了在推进精密医学和多基因评分应用过程中种族多样性的重要性。通过增加对非欧洲裔种族的大规模多祖先GWAS研究，可以更好地提高多基因评分的准确性，减少健康不平等，为不同种族人群带来更公平的健康收益。