昼夜节律紊乱通过肠道微生物触发髓源性抑制细胞的积累加速癌症转移

2024-08-13 Tue
昼夜节律失调促进肠道微生物触发的癌症转移及髓系抑制性细胞积累学术背景与研究动机癌症转移是大多数癌症患者死亡的主要原因，其中结直肠癌（colorectal cancer，简称CRC）因其全球发病率和死亡率高而备受关注。髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，简称MDSCs）是来源于造血干细胞的未成熟髓样细胞，具有免疫抑制活性，主要通过抑制T细胞、B细胞或自然杀伤（NK）细胞介导的免疫反应来促进肿瘤免疫逃逸及侵袭。然而，MDSCs在肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中的调控机制尚不清楚。
昼夜节律是生物适应外部环境变化的重要内在机制，维持机体内部环境的稳态。然而，昼夜节律紊乱与多种疾病息息相关，尤其在癌症中，肿瘤细胞在睡眠期间更容易加速其进程。本研究旨在探讨昼夜节律紊乱如何通过肠道微生物及其代谢产物，促进CRC转移及MDSCs的积累。
研究来源与作者信息本文发表在2024年6月4日的《Cell Metabolism》期刊上，文章题为《Dysfunctional Circadian Clock Accelerates Cancer Metastasis by Intestinal Microbiota Triggering Accumulation of Myeloid-Derived Suppressor Cells》。文章的主要作者包括Jing-lin Liu、Xu Xu、Youlutuziayi Rixiati等，他们分别来自广州中山大学附属中山纪念医院病理学系和苏州大学医学部病理学系等机构。通讯作者是Tong Shen和Jian-ming Li。
研究流程与实验方法实验流程详细描述本研究的实验流程如下：
初步数据收集和分析：
通过转录组分析对CRC患者原发肿瘤和远处转移瘤进行比较，揭示与髓系细胞激活和昼夜节律相关的基因。
分析住院CRC患者及肺癌患者的体温振荡情况。
体外实验：
使用多重免疫组化技术（MIHC）定量分析CRC患者肿瘤和转移瘤中CD11b+、Bmal1+CD11b+ 和Bmal1-CD11b+免疫细胞比例。
体内模型建立与实验：
构建模拟社会时差的鼠模型（CJ模型），观察昼夜节律紊乱对CRC肺转移的影响。
利用Bmal1-/-和Per1-/-Per2-/-两种核心昼夜节律基因敲除鼠构建CRC转移的鼠模型，分析昼夜节律对MDSCs及CD8+T细胞功能的影响。
肠道菌群与代谢物分析：
通过16S DNA测序和靶向代谢组学分析，动态分析昼夜节律紊乱小鼠的肠道微生物及其代谢产物的变化。
肠道菌群移植实验，探讨肠道菌群在昼夜节律失调对CRC转移中的作用。
分子与细胞机制研究：
研究TCA（牛磺熊脱氧胆酸）对MDSCs糖酵解和免疫抑制功能的具体调控机制，包括TCA对H3K4单甲基化的作用及其抑制CHIP（热休克蛋白70相互作用蛋白）介导的PD-L1的泛素化降解。
新颖性与实验方法本研究首次揭示了昼夜节律紊乱通过肠道微生物及其代谢物TCA，介导CRC转移及MDSCs积累的新机制。研究利用多种不同的实验小鼠模型，结合高通量转录组、16S DNA测序及代谢组学分析，全面揭示了昼夜节律和微生物在癌症转移中的复杂关系。
研究结果与数据支持主要研究结果昼夜节律失调与CRC转移：
CRC患者中髓系细胞激活和昼夜节律相关基因在存在转移病例中显著高表达。
CRC患者体温振荡分析显示，具有远处转移的患者未表现出显著的昼夜节律，而无转移的患者则具有显著的体温振荡节律。
MDSCs的作用：
模拟社会时差的小鼠CJ模型显示昼夜节律紊乱促进了MDSCs和PD-L1+细胞在肺中的积累。
使用Bmal1-/-和Per1-/-Per2-/-小鼠，显示敲除核心昼夜节律基因的小鼠更易患CRC肺转移。
肠道微生物与代谢物：
昼夜节律紊乱小鼠的肠道微生物表现出失去节律的特征，其中一些关键微生物如Muribaculaceae和Akkermansia在昼夜节律紊乱小鼠中显著增加。
肠道微生物移植实验证实肠道微生物在昼夜节律失调及CRC转移中的关键作用。
分子机制与TCA的作用：
TCA通过增强H3K4单甲基化，促进MDSCs的糖酵解及免疫抑制功能，同时抑制CHIP介导的PD-L1泛素化降解。
临床样本分析显示，代谢物TCA在CRC转移患者中的水平显著高于无转移患者及健康个体。
研究结论与价值本研究揭示了昼夜节律破坏通过肠道菌群及其代谢物TCA促进CRC转移及MDSCs积累的新机制。这一发现为癌症的治疗提供了新的视角和潜在的靶点，特别是在季节性节律和生活方式干预中的应用。荧光蛋白质或调控剂如TCA等，可以作为潜在的生物标志物用于诊断和治疗。
研究亮点首次揭示了昼夜节律紊乱与肠道微生物及其代谢产物在癌症转移中的相互作用。
阐明了TCA在促进MDSCs免疫抑制功能及糖酵解中的分子机制。
强调了中枢生物钟与肠道-免疫细胞轴在癌症转移中的关键作用。
本研究不仅为理解昼夜节律与癌症转移之间的复杂关系提供了新视角，也为未来的癌症治疗策略提供了新思路和潜在的靶点。研究强调了在现代生活节律日益紊乱的背景下，深入研究生物钟与疾病间关系的重要性。