膳食摄入和谷氨酰胺-丝氨酸代谢调控病理性血管硬化

2024-08-13 Tue
研究背景心血管疾病 (Cardiovascular diseases, CVDs) 是全球主要死亡原因之一，血管的重塑和僵硬是心血管疾病的重要标志，严重影响疾病的进展和预后。近年研究发现，血管纤维细胞在血管僵硬和重塑中的作用愈发受到关注。特别是在对抗肺动脉高压 (Pulmonary Hypertension, PH) 这一致命的肺血管疾病时，理解血管纤维细胞的代谢途径对于开发新的治疗方法至关重要。
论文来源这篇论文题为 “Dietary Intake and Glutamine-Serine Metabolism Control Pathologic Vascular Stiffness” 的研究，由Nesrine S. Rachedi、Ying Tang等众多作者共同完成，涉及法国的Université Côte d’Azur, CNRS, INSERM, IHU-RESPIRE、美国宾夕法尼亚大学医学部等多机构合作，论文发表于2024年6月4日的Cell Metabolism期刊。
研究目的本研究旨在揭示血管纤维细胞在肺动脉高压中如何通过重编程其代谢途径来维持胶原蛋白生物合成，最终导致病理性的血管僵硬。利用一系列的代谢发现平台，包括体外细胞模型、体内鼠模型以及PH患者的肺组织，研究团队试图明确纤维细胞在病理激活中具体的代谢需求，以便开发针对这些代谢途径的药物或饮食干预措施，减少胶原蛋白生成，改善血管功能。
研究工作流程研究通过一系列实验程序展开：
细胞培养和激活：
在不同硬度的基质上培养肺动脉外膜纤维细胞 (Pulmonary Arterial Adventitial Fibroblasts, PAAFs)，并暴露于肺动脉高压的触发因素如低氧和炎症因子。
采用代谢组学分析PAF细胞在这些条件下的代谢状态变化，确定其是否增加了谷氨酰胺和丝氨酸的摄取来维持胶原蛋白的生物合成。
代谢通路分析：
运用稳定同位素示踪技术（如 [U-13C]-葡萄糖、[U-13C]-谷氨酰胺等），追踪不同碳源在细胞内的代谢路径，特别是谷氨酰胺和丝氨酸如何转化为脯氨酸和甘氨酸以支持胶原蛋白的生成。
采用 PET 成像技术，使用 18F标记的氟谷氨酰胺 (18F-FGln)显示肺和肺血管的谷氨酰胺吸收情况。
基因干预实验：
利用小干扰RNA（siRNA）及小分子抑制剂干预谷氨酰胺酶 (Glutaminase, GLS1) 和丝氨酸羟甲基转移酶 (Serine Hydroxymethyltransferase, SHMT1) 表达，观察这两种酶的抑制对胶原蛋白合成的影响。
通过基因芯片和qPCR实验，确定YAP/TAZ转录因子在谷氨酰胺和丝氨酰基的代谢途径中的调控作用。
主要研究结果纤维细胞的激活和代谢重编程：
研究显示，PAAFs 在激活后显著增加了谷氨酰胺和丝氨酰的摄取量，用于生成脯氨酸和甘氨酸，从而促进胶原蛋白合成和血管僵硬。
代谢路径分析证明了纤维细胞的代谢重编程涉及多个与胶原蛋白代谢相关的基因的上调。
基因干预和代谢抑制：
siRNA敲除GLS1或SHMT1，以及同时敲除这两种基因，均导致活化纤维细胞中脯氨酸和甘氨酸生成的显著下降，胶原蛋白合成减少。
药物干预实验中，GLS1和SHMT1抑制剂CB-839和SHIN1的联合使用在减少肺动脉僵硬和改善肺动脉高压的各项病理指标上表现优于单一药物。
YAP/TAZ的调控作用：
实验表明，YAP和TAZ通过调控多个基因的表达，协调胶原蛋白生物合成与代谢需求。这些基因包括与谷氨酰胺和丝氨酰转化脯氨酸和甘氨酸途径相关的关键酶。
饮食干预改善病理性血管僵硬：
限制饮食中谷氨酰胺和丝氨酰的摄入显著减少了大鼠血浆中的这些氨基酸水平，降低了肺血管的胶原蛋白含量，减少了血管僵硬和肺动脉高压的病理表现。
研究结论本研究明确了谷氨酰胺和丝氨酰在病理性血管僵硬中的代谢需求及其对胶原蛋白生物合成的关键作用，提供了针对这些代谢通路的药物和饮食干预的新思路。YAP和TAZ转录因子作为这一代谢重编程的核心调控者，在脂肪代谢性疾病和癌症中的作用同样值得进一步探讨。
研究亮点代谢路径的识别：首次明确了谷氨酰胺和丝氨酰代谢对胶原蛋白合成的重要性。
YAP/TAZ调控：揭示YAP和TAZ通过调控谷氨酰胺和丝氨酰代谢途径直接影响胶原蛋白生物合成和血管僵硬。
疗法创新：提出了基于代谢和饮食干预来控制病理性血管僵硬的新策略，为未来心血管疾病特别是肺动脉高压的治疗提供了新的见解和可能的治疗途径。
研究的科学和应用价值本研究不仅拓展了我们对心血管疾病中纤维细胞病理性激活代谢需求的理解，也为开发新型的药物和饮食干预提供了科学依据。特别是饮食干预的深入探索，有望在预防和治疗心血管疾病方面展示出巨大的潜力。此外，YAP/TAZ在调控细胞代谢重编程中的关键作用，也为其它代谢相关疾病的研究提供了重要线索。
其他有价值的信息非侵入性成像技术的潜力：基于研究发现的PET成像技术，有望应用于早期诊断和监测肺动脉高压及其它心血管疾病的进展。
更广泛的应用前景：谷氨酰胺和丝氨酰的代谢重编程在多种纤维化疾病中可能具有普遍性，这一研究为探索这些疾病的治疗策略提供了重要启示。
本研究在多个方面推动了我们对心血管疾病病理机制的理解，并为未来的治疗策略提供了坚实的科学依据。