Prédiction de la structure des protéines : défis, progrès et changements de paradigmes de recherche

La prédiction de la structure des protéines est un sujet de recherche interdisciplinaire important qui attire des chercheurs de multiples domaines tels que la biochimie, la médecine, la physique, les mathématiques et l’informatique. Les chercheurs ont adopté différents paradigmes de recherche pour résoudre le même problème de prédiction structurelle : les biochimistes et les physiciens tentent de révéler les principes du repliement des protéines ; les mathématiciens, en particulier les statisticiens, partent généralement de l’hypothèse d’une distribution de probabilité de la structure protéique pour une séquence cible donnée, puis trouvent la structure la plus probable ; tandis que les informaticiens considèrent la prédiction de la structure des protéines comme un problème d’optimisation - recherchant la conformation structurelle avec l’énergie la plus basse ou minimisant la différence entre la structure prédite et la structure native. Récemment, l’apprentissage profond a également connu un énorme succès dans la prédiction de la structure des protéines. Dans cette revue, nous présentons une enquête sur les efforts de prédiction de la structure des protéines. Nous comparons les paradigmes de recherche adoptés par les chercheurs de différents domaines, en mettant l’accent sur le changement de paradigme à l’ère de l’apprentissage profond.

Profil des auteurs et source de l’article

Cet article a été rédigé par Bin Huang, Lupeng Kong, Chao Wang, Fusong Ju, Qi Zhang, Jianwei Zhu, Tiansu Gong, Haicang Zhang, Chungong Yu, Wei-Mou Zheng et Dongbo Bu, publié le 30 mars 2023 dans la revue Genomics, Proteomics & Bioinformatics. Ces auteurs sont affiliés à diverses institutions, notamment le Laboratoire clé de traitement intelligent de l’information de l’Institut de technologie informatique de l’Académie chinoise des sciences, l’Université de Pékin, l’Université de l’Académie chinoise des sciences et le laboratoire Noah’s Ark de Huawei.

Cadre méthodologique de la prédiction de la structure des protéines

Flux de travail

Les méthodes de prédiction de la structure des protéines se divisent en deux grandes catégories : la modélisation basée sur des modèles (Template-Based Modeling, TBM) et la modélisation libre (Free Modeling, FM, également appelée approches ab initio). Les méthodes TBM peuvent être subdivisées en modélisation par homologie et méthodes de threading.

Méthodes de modélisation par homologie : Basées sur le principe que la structure des protéines est plus conservée que la séquence au cours de l’évolution, ces méthodes construisent la structure de la protéine cible en comparant sa séquence avec celles des protéines homologues.

Méthodes de threading : Contrairement aux méthodes de modélisation par homologie qui recherchent des modèles en comparant la similarité des séquences, les méthodes de threading recherchent des protéines ayant le même repliement structural que la protéine cible en comparant la correspondance entre la séquence protéique et les structures modèles.

Méthodes de modélisation libre : Basées sur le principe que les protéines dans l’environnement naturel tendent à adopter la structure avec l’énergie libre la plus basse, ces méthodes réalisent la prédiction structurelle en minimisant une fonction d’énergie ou en simulant directement le processus de repliement des protéines.

Paradigmes de recherche et principaux résultats

Les chercheurs prédisent la structure native des protéines par les méthodes suivantes :

1. Modélisation par homologie : Des outils comme Modeller modélisent la structure de la séquence d’entrée en comparant la séquence de la protéine cible avec celles des protéines homologues.
2. Threading : Des outils comme PROSPECT, RAPTOR et DeepThreader évaluent la correspondance entre la séquence de la protéine cible et les structures modèles.
3. Modélisation libre : Des méthodes populaires comme AlphaFold2 et RosettaFold résolvent le problème de prédiction par apprentissage profond et simulation du processus de repliement.

Changement de paradigme de recherche à l’ère de l’apprentissage profond

Ces dernières années, les techniques d’apprentissage profond ont démontré un potentiel extraordinaire dans la prédiction de la structure des protéines :

1. Modélisation algorithmique (Algorithmic Modeling) : Cette méthode utilise des réseaux de neurones profonds pour apprendre les règles implicites des séquences protéiques à partir de grands ensembles de données, sans dépendre d’hypothèses sur le processus de génération des données et leur distribution. Cela évite les problèmes potentiels de fausses hypothèses des méthodes de modélisation des données.
2. Modèles linguistiques : Des modèles comme ProteinBERT et ESM utilisent des réseaux de neurones profonds pour apprendre les règles latentes des séquences protéiques, améliorant ainsi les performances de prédiction de la structure et de la fonction des protéines.
3. Prédiction de bout en bout : Des méthodes comme AlphaFold2 prédisent directement la structure tridimensionnelle des protéines à partir de la séquence via un réseau neuronal de bout en bout, améliorant considérablement la précision de la prédiction.

Applications et signification pratique

Les progrès des techniques d’apprentissage profond ont non seulement amélioré la précision théorique de la prédiction de la structure des protéines, mais ont également ouvert de nouvelles possibilités d’applications pratiques. Par exemple, les structures prédites par AlphaFold2 peuvent être utilisées pour améliorer l’application du phasage par remplacement moléculaire en cristallographie, ou pour résoudre de nouvelles structures de protéines virales en combinaison avec des données de réticulation.

De plus, les chercheurs ont découvert que les modèles d’apprentissage profond peuvent être utilisés pour concevoir des séquences protéiques avec des fonctions spécifiques, améliorant grandement l’efficacité de l’ingénierie des protéines. Ces avancées démontrent les avantages et la spécificité de la modélisation algorithmique à l’ère de l’apprentissage profond et des big data, et indiquent que cette méthode continuera à jouer un rôle important à l’avenir.

Points forts de la recherche et perspectives futures

1. Prédiction de structure à partir d’une seule séquence : Les protéines dans l’environnement naturel peuvent se replier dans leur structure native sans protéines homologues, ce qui indique que leur séquence contient intrinsèquement des informations structurelles. Les recherches futures pourraient se concentrer davantage sur l’amélioration des méthodes de prédiction à partir d’une seule séquence.
2. Conception efficace de séquences protéiques : Les techniques d’apprentissage profond ont également montré d’excellentes performances dans la conception de séquences protéiques. Les recherches futures pourraient se concentrer sur la conception de protéines avec des fonctions spécifiques.
3. Interprétation des modèles de réseaux neuronaux : Bien que les techniques d’apprentissage profond aient réalisé de grands progrès dans la prédiction structurelle, comprendre les principes internes et les caractéristiques clés de ces modèles reste une direction de recherche importante.

À l’ère de l’apprentissage profond et des big data, la modélisation algorithmique est devenue le paradigme de recherche dominant pour la prédiction de la structure des protéines et continuera à jouer un rôle important à l’avenir. En intégrant les première et deuxième cultures des modèles statistiques, nous pouvons non seulement réaliser des prédictions structurelles de haute précision, mais aussi approfondir notre compréhension des mécanismes de repliement des protéines.