Rapport académique

L’incidence des infections fongiques invasives (IFI) dans le monde a augmenté au cours des dernières décennies, affectant principalement les patients immunodéprimés, et ces infections sont souvent associées à des taux élevés de mortalité et de morbidité. Aspergillus fumigatus est l’un des agents pathogènes d’IFI les plus courants et les plus mortels. Les principaux obstacles à un traitement efficace des infections fongiques sont le manque d’outils de diagnostic rapides et précis, y compris la nécessité fréquente de procédures invasives pour obtenir une confirmation microbiologique, ainsi que le manque de spécificité des méthodes d’imagerie structurelle.

Pour résoudre ces problèmes, l’équipe de recherche s’est concentrée sur le développement d’un agent d’imagerie par tomographie par émission de positons (TEP) spécifique à Aspergillus fumigatus. Cette étude a été réalisée conjointement par Swati Shah, Jianhao Lai et al., impliquant une collaboration entre plusieurs départements des National Institutes of Health (NIH) aux États-Unis, et a été publiée dans la revue Science Translational Medicine le 14 août 2024.

Contexte et objectif de la recherche

Les méthodes de diagnostic standard actuelles, y compris les techniques de culture, nécessitent souvent des procédures invasives telles que le lavage broncho-alvéolaire et la biopsie. Les tests non invasifs tels que la détection du galactomannane sérique ou du 1,3-β-D-glucane, ainsi que la tomodensitométrie (TDM), présentent une spécificité et une sensibilité variables selon les situations cliniques. De plus, les traceurs TEP cliniques largement utilisés, comme le 2-désoxy-2-[18F]fluoro-glucose ([18F]FDG), bien qu’ils ajoutent de la valeur diagnostique à l’imagerie structurelle, ont toujours une spécificité limitée. Par conséquent, l’objectif de cette étude était de développer un traceur TEP basé sur le métabolisme spécifique des champignons pour faciliter le diagnostic non invasif, rapide et précis des infections fongiques profondes, ainsi que pour le suivi de l’efficacité du traitement.

Source de l’étude

Cette étude a été co-rédigée par Swati Shah, Jianhao Lai, Falguni Basuli et al., appartenant à plusieurs départements des National Institutes of Health (NIH) aux États-Unis, y compris le Center for Infectious Disease Imaging, le Center for Chemical Synthesis, et le National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). L’étude a été publiée dans la revue Science Translational Medicine le 14 août 2024.

Processus de recherche

Synthèse et validation du [18F]FCB

L’équipe de recherche a utilisé une voie métabolique du sucre unique aux champignons pour marquer radioactivement le cellobiose, connu pour être métabolisé par Aspergillus fumigatus, et a synthétisé le 2-désoxy-2-[18F]fluoro-cellobiose ([18F]FCB) par conversion enzymatique du 2-désoxy-2-[18F]fluoro-glucose ([18F]FDG). Le processus de synthèse comprenait les étapes suivantes : 1. Conversion enzymatique : 1 mCi de [18F]FDG, 1 mg de cellobiose phosphorylase (CBP) et 37 mg de glucose-1-phosphate ont été convertis à 40°C. Plus de 90% du [18F]FDG a été consommé en 30 minutes, avec une consommation quantitative en 60 minutes. 2. Purification : Le mélange réactionnel a été chauffé à 100°C pendant 5 minutes, filtré pour éliminer le CBP, puis purifié à l’aide d’une colonne Ni et d’une cartouche de purification FDG. Le [18F]FCB a été élué dans 4 ml de solution saline physiologique. 3. Pureté radiochimique : Le temps de synthèse était de 1,5 heure, avec un rendement total de réaction de 60-70% et une pureté chimique >98%.

Expériences in vitro et in vivo

1. Expériences d’absorption cellulaire : L’absorption et la rétention du [18F]FCB ont été testées in vitro avec différentes souches (y compris Aspergillus fumigatus, bactéries et champignons). Les résultats ont montré qu’Aspergillus fumigatus retenait significativement la radioactivité pendant 120 minutes par rapport aux autres souches.
2. Détermination de l’activité β-glucosidase : Des expériences d’activité enzymatique ont confirmé que seul Aspergillus fumigatus produisait la β-glucosidase. Aucune activité enzymatique n’a été détectée dans les échantillons bactériens, confirmant que le cellobiose n’est spécifiquement décomposé que par les champignons.
3. Imagerie TEP/TDM : L’absorption in vivo du [18F]FCB a été testée dans un modèle murin de myosite. Les résultats ont montré que la radioactivité n’était retenue localement que chez les souris infectées par Aspergillus fumigatus actif, sans signal radioactif significatif dans les modèles d’inflammation bactérienne et stérile.

Résultats de la recherche

1. La synthèse radiochimique et les tests montrent une synthèse efficace du [18F]FCB : Le processus de synthèse du [18F]FCB est efficace, avec une pureté radiochimique élevée (>98%). Le temps de réaction rapide et le rendement élevé rendent cette méthode particulièrement adaptée aux essais in vitro et in vivo.
2. Expériences d’absorption in vitro : Dans les expériences in vitro, Aspergillus fumigatus absorbait et retenait plus facilement le [18F]FCB par rapport aux autres souches. Cela démontre la spécificité fongique de cette substance, en particulier pour Aspergillus fumigatus.
3. Imagerie TEP/TDM : Dans le modèle murin, après injection du [18F]FCB radiomarqué, seules les souris infectées par Aspergillus fumigatus actif retenaient un signal radioactif local significatif. Ce signal pourrait être utilisé pour le diagnostic de l’infection et le suivi du traitement.

Conclusion et signification de l’étude

Cette étude démontre le grand potentiel du [18F]FCB en tant que traceur d’imagerie TEP spécifique à Aspergillus fumigatus avec un potentiel de translation clinique. Sa haute spécificité et son rapport signal/bruit élevé rendent le [18F]FCB supérieur au [18F]FDG existant en imagerie. De plus, en raison de sa synthèse rapide et de son efficacité, le [18F]FCB peut être facilement transféré et appliqué en clinique. Le diagnostic rapide et le suivi du traitement des infections fongiques invasives amélioreront considérablement l’efficacité du traitement et le pronostic des patients.

Points forts de la recherche

1. Méthode de synthèse radiochimique efficace : La méthode de synthèse du [18F]FCB proposée dans cette étude permet d’obtenir un produit radiomarqué de haute pureté et à haut rendement en peu de temps.
2. Imagerie TEP à haut rapport signal/bruit : Le rapport signal/bruit élevé du [18F]FCB chez les souris infectées par Aspergillus fumigatus améliore significativement la spécificité de l’imagerie.
3. Applications cliniques potentielles : La synthèse rapide de cette méthode et son excellente spécificité fournissent une base solide pour l’utilisation du [18F]FCB comme traceur spécifique aux champignons en clinique.

Perspectives futures

L’équipe de recherche prévoit de tester davantage l’application du [18F]FCB sur d’autres champignons pathogènes et de mener des recherches de translation clinique connexes. Ces études valideront davantage l’efficacité et la sécurité de ce traceur radioactif dans les applications cliniques, ouvrant de nouvelles voies pour le diagnostic et le traitement des infections fongiques invasives.