Étude sur l’impact de la régulation du glucose sur l’oxydation mitochondriale hépatique et le flux de pyruvate carboxylase chez les patients atteints de stéatose hépatique

Contexte et importance de l’étude

La maladie hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (Metabolic-dysfunction-associated Steatotic Liver Disease, MASLD) est devenue l’un des défis majeurs de la santé mondiale au 21e siècle. Cette maladie est souvent associée à l’obésité et au diabète de type 2, et est étroitement liée à l’augmentation des maladies cardiovasculaires, de la fibrose hépatique et de la mortalité toutes causes confondues. La MASLD présente une incidence élevée chez les adultes comme chez les enfants, particulièrement répandue chez les patients atteints de diabète de type 2, et peut évoluer chez certains patients en stéatohépatite métabolique (Metabolic-dysfunction-associated Steatohepatitis, MASH) ou en cirrhose. Bien que certaines recherches suggèrent que l’oxydation mitochondriale hépatique pourrait jouer un rôle clé dans la pathogenèse de la MASLD, ses effets précis et manifestations restent controversés. Certaines études indiquent une augmentation de l’oxydation mitochondriale hépatique, pouvant entraîner la production de ros (espèces réactives de l’oxygène), nuisant ainsi à la fonction hépatique ; d’autres n’ont observé aucun changement significatif ou considèrent que l’oxydation diminue. Par conséquent, clarifier les changements de l’oxydation mitochondriale hépatique chez les patients atteints de MASLD est d’une importance cruciale pour développer de nouvelles thérapies pour cette maladie, notamment les approches récentes visant à améliorer la stéatose hépatique par l’augmentation de l’oxydation hépatique des graisses, comprenant les agonistes double récepteur (glucagon/GLP-1) et triple récepteur (glucagon/GLP-1/GIP).

Objectifs et méthodes de l’étude

Cette recherche a été menée par le Dr Kitt Falk Petersen et le Professeur Gerald I. Shulman de la Yale School of Medicine, avec des résultats publiés en 2024 dans la revue Cell Metabolism. L’équipe de recherche a pour objectif, en utilisant la technique Positional Isotopomer NMR Tracer Analysis (PINTA), d’analyser en détail le flux d’oxydation mitochondriale hépatique (VCS), le flux de néoglucogenèse (VPC) et le taux de renouvellement du β-hydroxybutyrate (B-OHB) chez les patients atteints de MASLD et ses formes plus sévères, afin de révéler le rôle des hormones régulatrices du glucose (à savoir le glucagon) dans l’oxydation lipidique mitochondriale hépatique chez les patients atteints de MASLD.

Les sujets de l’étude ont été répartis en trois groupes : patients avec stéatose hépatique (groupe MASL), patients avec stéatose hépatique inflammatoire (groupe MASLD) et un groupe témoin sain apparié selon l’IMC. Le contenu graisseux hépatique et le contenu en graisses intramusculaires de chaque groupe ont été mesurés par résonance magnétique quantitative (1H MRS), et l’analyse PINTA a été utilisée pour étudier le flux d’oxydation mitochondriale hépatique, le flux de néoglucogenèse et le taux de renouvellement du β-hydroxybutyrate in vivo. De plus, l’équipe de recherche a étudié l’effet régulateur du glucagon sur l’oxydation lipidique mitochondriale hépatique et la néoglucogenèse à l’aide d’un test d’élévation physiologique aiguë du glucagon.

Processus de recherche et conception expérimentale

La conception expérimentale comprenait trois étapes principales : l’analyse PINTA in vivo, le test d’élévation physiologique aiguë du glucagon, et la mesure de divers paramètres métaboliques. Le processus spécifique est le suivant :

1. Sélection et répartition des participants : Les patients MASL, MASLD et les volontaires sains sans accumulation de graisse hépatique ont été recrutés au sein de la communauté. Les critères d’inclusion incluaient des sujets répondant aux normes MASLD, à savoir une graisse hépatique ≥4 % et au moins un facteur de risque cardiovasculaire métabolique. Tous les participants ont subi un examen médical complet et des analyses de laboratoire avant leur inclusion.

2. Analyse PINTA : Tous les participants ont été admis pour une analyse PINTA après 12 heures de jeûne nocturne pour mesurer le flux d’oxydation mitochondriale hépatique (VCS), le flux de pyruvate carboxylase (VPC) et le taux de renouvellement du β-hydroxybutyrate (B-OHB). Les niveaux de marquage isotopique stable des métabolites ont été mesurés par analyse via RMN du 13C et chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse, pour déduire les taux d’oxydation mitochondriale hépatique, de néoglucogenèse et de cétogénèse.

3. Test d’élévation physiologique aiguë du glucagon : chez un autre groupe de patients MASL et de témoins sains, l’effet du glucagon sur l’oxydation mitochondriale hépatique a été évalué par augmentation aiguë du glucagon plasmatique induite par injection intraveineuse, augmentant sa concentration plasmique à un niveau 3 à 5 fois supérieur au niveau de base. Les doses d’injection de glucagon dans le groupe expérimental étaient respectivement de 3 ng/kg/min et 8 ng/kg/min pour déterminer les différences de réponse selon les doses.

4. Mesure des paramètres métaboliques : Divers indicateurs métaboliques ont été mesurés à jeun, y compris les concentrations plasmatiques de glucose, lactate, β-hydroxybutyrate, insuline, peptide C et acides gras non estérifiés, ainsi que le quotient respiratoire pour déterminer le métabolisme énergétique global.

Résultats de l’étude et analyse des données

1. Analyse des différences intergroupes : Les résultats ont montré qu’il n’y avait pas de différence significative dans le flux basal d’oxydation mitochondriale hépatique entre les patients MASL et MASLD comparé au groupe témoin, ce qui est en accord avec certains résultats d’études antérieures. Par ailleurs, le taux de néoglucogenèse chez les patients MASLD était significativement plus élevé (environ 40 %) que chez les patients MASL et le groupe témoin sain. Le flux de pyruvate carboxylase chez les patients MASL était environ 60 % plus élevé que chez le groupe témoin sain.

2. Rôle régulateur du glucagon sur l’oxydation mitochondriale hépatique : Dans le groupe MASL, l’augmentation induite des concentrations plasmatiques de glucagon par injection a entraîné une augmentation significative du taux d’oxydation mitochondriale hépatique (hausse de 50 % à 75 %). De plus, le glucagon a également conduit à une augmentation du taux de néoglucogenèse chez les patients MASL, en partie en raison de l’augmentation du flux de pyruvate carboxylase d’environ 30 %.

3. Effets secondaires et sécurité du glucagon : L’injection de glucagon a été bien tolérée sans effets indésirables observés. Chez les patients du groupe MASL, l’oxydation mitochondriale hépatique et la néoglucogenèse ont significativement augmenté après l’injection de glucagon à forte dose, tandis que le métabolisme énergétique global mesuré dans la chambre métabolique n’a pas connu de changement significatif.

Conclusion et importance de l’étude

Cette étude montre qu’il n’y a pas de changement significatif dans le flux basal d’oxydation mitochondriale hépatique chez les patients MASL et MASLD, soulignant que le rôle de l’oxydation mitochondriale hépatique dans la pathogenèse de la MASLD pourrait ne pas être aussi essentiel que précédemment suggéré. De plus, cette recherche a découvert pour la première fois que le glucagon peut augmenter le flux de pyruvate carboxylase, ce qui à son tour améliore l’oxydation mitochondriale hépatique et la néoglucogenèse, avec un effet particulièrement marqué chez les patients atteints de stéatose hépatique. Cette découverte offre une base théorique pour le développement de nouvelles thérapies pour la MASLD et la MASH, notamment l’utilisation potentielle d’agonistes des récepteurs du glucagon. Les résultats suggèrent que les agonistes dual glucagon/GLP-1 et triple glucagon/GLP-1/GIP, en plus de réduire l’apport énergétique, pourraient contribuer à réduire l’accumulation hépatique de graisse par une augmentation de l’oxydation mitochondriale hépatique.

Points forts et innovations de l’étude

1. Application de technologies avancées : Cette recherche a utilisé la technique PINTA, permettant une mesure directe de l’oxydation mitochondriale hépatique à l’aide de marquage isotopique 13C, améliorant la précision et la fiabilité des données.

2. Nouvelle fonction du glucagon : L’étude a révélé pour la première fois l’effet direct du glucagon sur l’oxydation lipidique mitochondriale hépatique chez les patients atteints de stéatose hépatique, offrant une référence précieuse pour le développement futur de médicaments anti-stéatose.

3. Conception expérimentale spécifique : L’étude a utilisé un design de double dose d’injection de glucagon pour évaluer la relation effet-dose, fournissant des données plus complètes pour une application clinique future.

Limites de l’étude et perspectives futures

Cette recherche n’a pas procédé au séquençage du génotype des participants, et des études futures pourraient explorer l’impact des variations génétiques sur l’oxydation mitochondriale hépatique. De plus, l’expérimentation du glucagon dans cette étude se limite à des effets aigus, et des recherches ultérieures devraient examiner l’impact à long terme de l’hyperglucagonémie chronique sur l’oxydation mitochondriale hépatique et le flux de pyruvate carboxylase, ainsi que sa capacité à réduire efficacement l’accumulation de graisse hépatique indépendamment des variations de poids corporel.

Cette étude confirme que le glucagon peut réguler l’oxydation mitochondriale hépatique, posant ainsi les bases théoriques pour le développement de médicaments ciblant le glucagon. Face à l’augmentation du nombre de patients MASLD et MASH, de nouvelles options thérapeutiques sont urgentes, faisant de cette recherche un axe important pour le développement futur de thérapies potentielles.