Étude sur l’association potentielle entre un modèle de diagnostic lié à la coagulation et l’infiltration immunitaire dans l’infarctus aigu du myocarde

Contexte académique

L’infarctus aigu du myocarde (Acute Myocardial Infarction, AMI) est l’une des principales causes de décès dans le monde. Malgré les progrès significatifs réalisés ces dernières années en matière de diagnostic, de traitement et de pronostic, l’incidence et la mortalité de l’AMI restent élevées. L’intervention coronarienne percutanée (Percutaneous Coronary Intervention, PCI) associée à un traitement anticoagulant est actuellement la norme de référence pour le diagnostic et le traitement de l’AMI. Cependant, bien que la PCI et le traitement anticoagulant améliorent considérablement la perfusion myocardique, jusqu’à 50 % des patients présentent un infarctus transmural significatif, souvent accompagné de lésions microvasculaires (Microvascular Injury, MVI). De plus, chez certains patients atteints d’AMI, un traitement anticoagulant initial insuffisant augmente considérablement le risque de récidive d’infarctus. Par conséquent, la survenue et le pronostic de l’AMI sont étroitement liés aux médiateurs prothrombotiques et aux facteurs de coagulation, tels que la prostaglandine, le facteur tissulaire et le facteur von Willebrand.

Ces dernières années, des études ont montré que les gènes liés à la coagulation (Coagulation-Related Genes, CRGs) jouent un rôle important dans le pronostic de l’AMI. Des différences génomiques, en particulier dans les voies de la coagulation et du métabolisme lipidique, ont été identifiées chez les patients atteints d’AMI. De plus, l’infiltration immunitaire joue un rôle clé dans les phases d’hypercoagulabilité et d’inflammation de l’AMI. Cependant, le rôle des facteurs de coagulation chez les patients atteints d’AMI et les mécanismes sous-jacents de la régulation du pronostic des patients ne sont pas encore entièrement élucidés. Par conséquent, cette étude vise à révéler les caractéristiques potentielles et la valeur clinique des CRGs chez les patients atteints d’AMI, à fournir de nouvelles idées pour la prédiction des risques de la maladie et le traitement clinique, et à faciliter la gestion du pronostic des patients atteints d’AMI.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Guoqing Liu, Wang Liao, Xiangwen Lv, Lifeng Huang, Min He et Lang Li, respectivement affiliés au premier hôpital affilié de l’université médicale du Guangxi et au deuxième hôpital affilié de l’université médicale du Guangxi. L’article a été publié en ligne le 8 octobre 2024 dans la revue Genes & Immunity, avec le DOI https://doi.org/10.1038/s41435-024-00298-z.

Processus et résultats de la recherche

Collecte et traitement préliminaire des données

L’étude a d’abord téléchargé le jeu de données GSE66360 à partir de la base de données GEO, qui contient des données de 49 patients atteints d’AMI et de 50 témoins normaux, servant de jeu de données d’entraînement pour cette étude. En outre, le jeu de données GSE48060 (31 patients atteints d’AMI et 21 témoins normaux) a été utilisé comme jeu de données de validation externe. L’étude a également téléchargé 139 CRGs à partir de l’équipe MSigDB et a utilisé le logiciel Perl pour annoter le jeu de données et convertir les données en données d’expression génique. Par la suite, les données d’expression génique obtenues ont été normalisées pour éliminer les différences entre les études.

Identification des gènes différentiellement exprimés (DEGs) et analyse de corrélation

L’expression génique dans les échantillons d’AMI et les témoins a été analysée à l’aide du package “limma” dans R, et les DEGs ont été sélectionnés (|logFC| > 1 et p < 0,01). Ensuite, une carte thermique des DEGs a été construite, et l’intersection des DEGs avec les CRGs a été visualisée à l’aide d’un diagramme de Venn, aboutissant à la sélection de 10 CRGs différentiellement exprimés. L’étude a également utilisé le package “RCircos” pour indiquer les emplacements de ces CRGs différentiellement exprimés sur les chromosomes et a évalué les corrélations entre ces gènes à l’aide de l’analyse de corrélation de Pearson.

Construction des algorithmes d’apprentissage automatique

L’étude a utilisé deux algorithmes d’apprentissage automatique, la forêt aléatoire (Random Forest, RF) et les machines à vecteurs de support (Support Vector Machine, SVM), pour identifier les CRGs caractéristiques. En comparant les diagrammes en boîte des résidus et les distributions cumulatives inverses, il a été constaté que l’algorithme RF présentait les résidus les plus faibles et une meilleure performance de prédiction. Par la suite, les courbes ROC ont été utilisées pour valider davantage la précision des deux algorithmes, et il a été déterminé que l’algorithme RF surpassait l’algorithme SVM dans la prédiction de l’AMI.

Construction du nomogramme

Sur la base des 6 CRGs caractéristiques sélectionnés, un nomogramme a été construit pour prédire l’incidence de l’AMI, et son exactitude a été évaluée à l’aide de l’analyse de la courbe de décision (DCA), de l’analyse de la courbe d’impact clinique, de l’analyse de la courbe d’étalonnage et de l’analyse de la courbe ROC.

Typage moléculaire et analyse en composantes principales (PCA)

L’étude a utilisé le package “ConsensusClusterPlus” pour effectuer une analyse de clustering consensuel sur les CRGs candidats, divisant les patients atteints d’AMI en deux sous-groupes distincts. L’analyse en composantes principales (PCA) a été utilisée pour calculer le score de chaque échantillon d’AMI et établir un score CRG (score PCA) pour distinguer les différents modèles CRG.

Analyse de l’infiltration des cellules immunitaires

L’infiltration des cellules immunitaires dans les différents clusters CRG a été évaluée à l’aide de l’analyse d’enrichissement de l’ensemble de gènes à échantillon unique (ssGSEA), et une carte thermique pertinente a été générée. Les résultats ont montré que THBD, SERPINA1, THBS1, MMP9, PLAU, DUSP6, PLEK et SERPINB2 étaient positivement corrélés avec les principales cellules immunitaires innées (monocytes, neutrophiles, mastocytes, éosinophiles, cellules NK, etc.).

Analyse d’enrichissement fonctionnel

L’analyse d’enrichissement fonctionnel GO et KEGG des gènes différentiellement exprimés (DEGs) entre les modèles CRG a révélé les fonctions biologiques potentielles de ces gènes dans les processus biologiques (BP), les fonctions moléculaires (MF) et les composants cellulaires (CC). Les résultats ont montré que ces DEGs étaient significativement enrichis dans la régulation positive de la production de cytokines, la régulation positive de la réponse aux stimuli externes, la membrane des granules sécrétoires, les granules tertiaires, la lumière des vésicules cytoplasmiques, l’activité des récepteurs immunitaires, la liaison aux glucides, la liaison aux récepteurs de cytokines et l’activité des cytokines.

Prédiction des médicaments ciblés basée sur les gènes caractéristiques

La recherche de médicaments ciblant les protéines codées par les gènes caractéristiques a été effectuée à l’aide de la base de données DGIDB, et des cartes réseau gènes-médicaments ont été dessinées. Les résultats ont montré que les médicaments ciblant MMP9 incluent le célécoxib, le bévacizumab et le prinomastat, tandis que les médicaments ciblant THBD incluent la simvastatine, le cilostazol et la warfarine. L’inhibiteur de l’alpha-1 protéinase humaine a été identifié comme ciblant SERPINA1.

Conclusion et signification

Le modèle de diagnostic de l’AMI basé sur 6 CRGs caractéristiques présente une bonne capacité de prédiction diagnostique, fournissant de nouvelles cibles et stratégies pour le diagnostic et le traitement de l’AMI. L’étude révèle le rôle potentiel des CRGs dans l’AMI et suggère que ces gènes pourraient influencer la progression et le pronostic de l’AMI en régulant l’infiltration des cellules immunitaires et la réponse inflammatoire. De plus, l’étude prédit plusieurs médicaments ciblés pour le traitement de l’AMI, offrant de nouvelles perspectives pour un traitement personnalisé.

Points forts de l’étude

1. Modèle de diagnostic innovant : Cette étude est la première à construire un modèle de diagnostic de l’AMI basé sur les CRGs et à valider son exactitude à l’aide d’algorithmes d’apprentissage automatique.
2. Analyse approfondie de l’infiltration immunitaire : L’étude révèle l’association entre les CRGs et l’infiltration des cellules immunitaires, offrant une nouvelle perspective pour comprendre les mécanismes immunitaires de l’AMI.
3. Prédiction des médicaments ciblés : Grâce à l’analyse des réseaux gènes-médicaments, l’étude prédit plusieurs médicaments potentiels pour le traitement de l’AMI, offrant de nouvelles options pour le traitement clinique.

Limites de l’étude

1. Source unique des échantillons : Les jeux de données de cette étude proviennent d’une seule base de données, et des ensembles d’échantillons plus vastes et diversifiés sont nécessaires pour améliorer la précision du modèle.
2. Différences potentielles entre les jeux de données : Les différences entre les jeux de données peuvent entraîner des biais dans les résultats statistiques et analytiques, nécessitant une validation supplémentaire.
3. Validation clinique insuffisante : En raison des informations incomplètes sur les patients dans les bases de données publiques, l’étude n’a pas pu évaluer davantage l’efficacité du modèle en termes de progression et de gravité de la maladie, nécessitant des études de cohortes cliniques pour une validation ultérieure.

Conclusion

Cette étude, en construisant un modèle de diagnostic de l’AMI basé sur les CRGs, révèle le rôle potentiel de ces gènes dans l’AMI et fournit de nouvelles cibles et stratégies pour le diagnostic et le traitement de l’AMI. Les recherches futures devront explorer davantage les mécanismes en aval des CRGs et leur rôle spécifique dans l’AMI afin de promouvoir un traitement personnalisé et une gestion du pronostic de l’AMI.