Profilage global de l’épissage alternatif dans le cancer du poumon non à petites cellules révèle de nouvelles différences histologiques et populationnelles

Contexte académique

Le cancer du poumon est l’un des cancers les plus fréquemment diagnostiqués aux États-Unis, en particulier le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), qui représente la majorité des cas de cancer du poumon. Parmi les sous-types de CPNPC, l’adénocarcinome pulmonaire (LUAD) et le carcinome épidermoïde pulmonaire (LUSC) sont les plus courants. Bien que des progrès significatifs aient été réalisés dans la compréhension des mécanismes moléculaires du cancer du poumon, les populations minoritaires, telles que les Afro-Américains (AA), restent sous-représentées dans les études. Les hommes afro-américains sont plus susceptibles de développer un cancer du poumon que les hommes européens-américains (EA), avec des taux d’incidence et de mortalité plus élevés. Ces disparités sont en partie attribuables à l’accès aux soins et aux décisions de traitement.

Ces dernières années, des études génomiques ont montré que l’épissage alternatif (Alternative Splicing, AS) joue un rôle crucial dans la genèse et la progression du cancer. L’épissage alternatif est un processus par lequel un précurseur d’ARNm peut être épissé de différentes manières pour produire des isoformes d’ARNm distincts, influençant ainsi la fonction des protéines. Des événements d’épissage anormaux ont été associés à la tumorigenèse dans plusieurs types de cancer, notamment le cancer du poumon, où l’épissage alternatif peut influencer l’expression et la fonction des oncogènes, favorisant ainsi la progression tumorale. Cependant, les recherches sur les différences d’épissage alternatif entre différents groupes raciaux et sous-types histologiques restent limitées.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Saman Zeeshan, Bhavik Dalal, Rony F. Arauz, Adriana Zingone, Curtis C. Harris, Hossein Khiabanian, Sharon R. Pine et Bríd M. Ryan. Les auteurs proviennent de plusieurs institutions de recherche, notamment le Rutgers Cancer Institute of New Jersey et le National Cancer Institute. L’article a été publié en 2025 dans la revue Oncogene, avec le DOI 10.1038/s41388-024-03267-y.

Processus et résultats de la recherche

Processus de recherche

1. Collecte et traitement des échantillons
   L’étude a utilisé deux cohortes indépendantes de patients, l’une pour la découverte et l’autre pour la validation. La cohorte de découverte comprenait 75 échantillons de tumeurs évaluables (35 AA, 40 EA) et 77 échantillons de tissus adjacents non tumoraux (NAT). La cohorte de validation comprenait 191 échantillons de tissus (94 échantillons de tumeurs, 23 AA, 71 EA, 95 NAT). Tous les échantillons provenaient de patients atteints de CPNPC, incluant les sous-types LUAD et LUSC.

2. Séquençage de l’ARN et analyse des données
   L’étude a utilisé le séquençage total de l’ARN (total RNA-seq) à haut débit et à haute profondeur pour analyser les échantillons de tumeurs et de NAT. Les séquences ont été alignées sur le génome humain de référence (hg38) à l’aide du logiciel HISAT2. Ensuite, les événements d’épissage alternatif ont été analysés à l’aide du logiciel rMATS, en calculant le pourcentage d’épissage (Percent Spliced In, PSI) pour chaque événement, et en filtrant les événements avec un PSI différent de plus de 10 % et un taux de découverte faux (FDR) inférieur à 0,1.

3. Expériences de validation
   Les événements d’épissage découverts ont été validés par PCR inverse à haut débit (RT-PCR) pour assurer leur reproductibilité dans différentes cohortes.

Résultats principaux

1. Événements d’épissage spécifiques à l’histologie
   Dans les tumeurs LUAD et LUSC, respectivement 990 et 668 événements d’épissage alternatif de haute confiance ont été identifiés. Ces événements se produisaient principalement dans les gènes codant pour des protéines, et le nombre d’événements d’épissage était plus élevé dans le LUAD que dans le LUSC. À travers la cohorte de validation, 40 % des événements d’épissage du LUAD et 50 % de ceux du LUSC ont été confirmés. Ces événements impliquaient plusieurs voies de signalisation, telles que les voies IL-15, STAT3 et VEGF.

2. Événements d’épissage spécifiques à la population
   Dans les populations AA et EA, respectivement plus de 1000 et 300 événements d’épissage de haute confiance ont été identifiés. Environ 50 % de ces événements étaient partagés entre les deux populations, tandis que les autres étaient spécifiques à une population. Par exemple, les gènes TPM1 et VEGFA présentaient plusieurs événements d’épissage dans les deux populations, tandis que les gènes ADAM15 et FGFR2 ne présentaient des événements d’épissage que chez les AA.

3. Événements d’épissage dans les gènes pilotes et les protéines de surface
   L’étude a également identifié des événements d’épissage associés à des gènes pilotes du cancer et à des protéines de surface cellulaire. Par exemple, l’événement d’épissage du gène AFDN présentait des différences significatives de PSI entre les AA et les EA, et était associé à l’invasion et à la migration tumorales. De plus, l’événement d’épissage du gène CD44 présentait des différences significatives de PSI dans le LUAD, suggérant un rôle potentiel dans la genèse et la progression tumorale.

4. Impact des facteurs environnementaux et de l’hôte
   Par analyse de régression linéaire, l’étude a montré que le tabagisme et l’utilisation de médicaments (comme l’aspirine) avaient un impact significatif sur les événements d’épissage. L’intensité et la durée du tabagisme étaient associées à plusieurs événements d’épissage, tandis que l’utilisation d’aspirine était également liée à certains événements d’épissage.

Conclusion et signification

Cette étude est la première à analyser de manière exhaustive les caractéristiques globales de l’épissage alternatif dans le CPNPC, révélant des différences d’épissage entre différents sous-types histologiques et groupes raciaux. Ces découvertes offrent de nouvelles perspectives pour comprendre les mécanismes moléculaires du cancer du poumon et fournissent des cibles potentielles pour le développement de traitements personnalisés adaptés à des populations spécifiques. En particulier, l’étude met en évidence l’importance de l’épissage alternatif dans la tumorigenèse et l’immunothérapie, suggérant qu’il pourrait devenir une nouvelle direction dans le traitement du cancer.

Points forts de l’étude

1. Événements d’épissage de haute confiance : Grâce au séquençage de l’ARN à haut débit et aux expériences de validation, l’étude a identifié un grand nombre d’événements d’épissage alternatif de haute confiance, montrant des différences significatives entre les tumeurs et les NAT.
2. Événements d’épissage spécifiques à la population : L’étude a révélé pour la première fois des différences d’épissage entre les populations AA et EA dans le cancer du poumon, fournissant de nouvelles preuves sur les bases biologiques des disparités raciales dans cette maladie.
3. Événements d’épissage dans les gènes pilotes et les protéines de surface : L’étude a identifié plusieurs événements d’épissage associés à des gènes pilotes du cancer et à des protéines de surface cellulaire, suggérant leur rôle potentiel dans la genèse et la progression tumorale.
4. Impact des facteurs environnementaux et de l’hôte : L’étude a montré que le tabagisme et l’utilisation de médicaments avaient un impact significatif sur les événements d’épissage, ouvrant de nouvelles voies pour explorer le rôle des facteurs environnementaux dans le cancer du poumon.

Résumé

Cette étude, à travers une analyse génomique complète, révèle la complexité et la diversité de l’épissage alternatif dans le CPNPC, en particulier les différences entre différents groupes raciaux et sous-types histologiques. Ces découvertes offrent de nouvelles perspectives pour la recherche sur les mécanismes moléculaires du cancer du poumon et fournissent des cibles potentielles pour le développement de traitements personnalisés adaptés à des populations spécifiques. Les recherches futures pourraient explorer plus en détail le rôle de ces événements d’épissage dans la tumorigenèse, la progression et le traitement, contribuant ainsi à l’avancement de la médecine de précision dans le cancer du poumon.