Identification de nouveaux gènes de susceptibilité à l’insomnie par une étude d’association transcriptomique à l’échelle du génome entre les tissus

Contexte

L’insomnie est la deuxième maladie psychiatrique la plus répandue, touchant près d’un tiers de la population mondiale. Elle ne réduit pas seulement la qualité de vie, mais peut également augmenter le risque de maladies cardiovasculaires, de troubles métaboliques, de troubles de l’humeur et de maladies neurodégénératives. Bien que l’insomnie ait une composante génétique significative (héritabilité estimée à 22%-25%), la compréhension de ses mécanismes génétiques reste limitée. Les études d’association à l’échelle du génome (GWAS) traditionnelles ont révélé certains loci génétiques liés à l’insomnie, mais en se basant uniquement sur les données génotypiques, elles peuvent ignorer l’impact potentiel de la régulation de l’expression génique sur le risque de maladie. Par conséquent, les chercheurs espèrent, en combinant les données d’expression génique et les analyses GWAS, utiliser la technologie d’étude d’association transcriptomique (TWAS) pour identifier de nouveaux gènes de susceptibilité liés à l’insomnie et fournir de nouvelles pistes pour le développement de traitements personnalisés.

Source de l’étude

Cet article a été co-écrit par Li Li, Dongjin Wu, Cuiping Zhang et d’autres auteurs de l’équipe de recherche du Département d’anesthésiologie du Premier Hôpital affilié de l’Université de médecine de Xiamen et de l’Université de médecine de Xiamen. L’article a été publié le 2 janvier 2025 dans le Journal of Neurophysiology sous le titre “A Cross-Tissue Transcriptome-Wide Association Study Identifies New Susceptibility Genes for Insomnia”.

Processus de l’étude

1. Source et prétraitement des données

L’équipe de recherche a d’abord obtenu les données GWAS sur l’insomnie de la UK Biobank, incluant 462 341 participants européens. Parallèlement, en utilisant les données d’expression génique fournies par le projet GTEx (Genotype-Tissue Expression), des modèles d’expression génique inter-tissus et mono-tissus ont été construits.

2. Analyse d’association transcriptomique (TWAS)

L’étude a utilisé la méthode UTMOST (Unified Test for Molecular Signatures) pour intégrer les données GTEx et les résultats GWAS, afin d’identifier les gènes significativement associés à l’insomnie. Pour valider la fiabilité des résultats, trois méthodes de validation ont été utilisées : FUSION, FOCUS et MAGMA.

• UTMOST : Cette méthode intègre les données d’expression génique de plusieurs tissus, en construisant des matrices de covariance mono-tissus et inter-tissus pour analyser les associations entre gènes et traits.
• FUSION : Prédit les niveaux d’expression génique individuels et évalue leur association avec l’insomnie.
• FOCUS : Utilise des méthodes de cartographie fine pour identifier précisément les gènes individuels associés au risque de maladie.
• MAGMA : Effectue des analyses d’association génique, d’enrichissement de groupes de gènes et d’analyse spécifique aux tissus, révélant les voies biologiques et les catégories fonctionnelles associées à la maladie.

3. Analyses conditionnelles et conjointes

L’étude a utilisé le logiciel FUSION pour effectuer des analyses conditionnelles et conjointes afin de filtrer les gènes indépendamment associés à l’insomnie. L’analyse conditionnelle permet d’identifier les variants génétiques ayant des effets indépendants, tandis que l’analyse conjointe améliore la détection des variants rares en intégrant les effets de plusieurs polymorphismes mononucléotidiques (SNP).

4. Analyses d’enrichissement tissulaire et fonctionnel

Grâce à MAGMA, des analyses d’enrichissement spécifiques aux tissus et des analyses d’enrichissement de groupes de gènes ont été réalisées, révélant l’enrichissement des SNPs liés à l’insomnie dans certaines régions cérébrales (comme le cervelet, le cortex frontal, l’hypothalamus et l’hippocampe) et identifiant les voies biologiques pertinentes (comme la voie de signalisation SMAD2/3, la fonction synaptique et le stress oxydatif).

5. Analyse de randomisation mendélienne

L’étude a utilisé les outils R “TwoSampleMR” et “MendelianRandomization” pour effectuer une analyse de randomisation mendélienne à deux échantillons, confirmant la relation causale entre les gènes importants et l’insomnie. En intégrant les effets de plusieurs variables instrumentales génétiques, l’association causale entre l’expression génique et l’insomnie a été évaluée.

Résultats de l’étude

1. Résultats de l’analyse TWAS

Dans l’analyse TWAS inter-tissus, 195 gènes ont montré des signaux significatifs après correction FDR. Dans la validation mono-tissus, 332 gènes étaient significativement associés à l’insomnie. Au final, 15 gènes candidats ont été identifiés, dont VRK2 et MMRN1 ont montré des associations significatives dans les quatre méthodes.

2. Analyses d’enrichissement tissulaire et fonctionnel

L’analyse MAGMA a montré que les SNPs liés à l’insomnie étaient principalement enrichis dans des régions cérébrales comme le cervelet, le cortex frontal, l’hypothalamus et l’hippocampe. Les analyses d’enrichissement fonctionnel ont révélé le rôle clé de la voie de signalisation SMAD2/3, de la fonction synaptique et du stress oxydatif dans l’insomnie.

3. Analyses conditionnelles et conjointes

Les analyses conditionnelles et conjointes ont identifié deux loci génétiques indépendamment associés à l’insomnie : 2p16.1 (VRK2) et 4q22.1 (MMRN1). Ces deux gènes sont restés significatifs après analyse conditionnelle, indiquant que leur association avec l’insomnie est indépendante des autres SNPs.

4. Analyse de randomisation mendélienne

L’analyse de randomisation mendélienne a montré que le gène VRK2 avait une relation causale avec l’insomnie, les porteurs du gène VRK2 ayant un risque accru de 5% de développer l’insomnie.

Conclusion de l’étude

Cette étude, en intégrant les données GWAS et d’expression génique et en utilisant plusieurs méthodes TWAS, a identifié avec succès deux nouveaux gènes de susceptibilité liés à l’insomnie : VRK2 et MMRN1. VRK2 pourrait influencer le risque d’insomnie en régulant la neuroinflammation ou la survie neuronale, tandis que MMRN1 pourrait affecter la régulation du sommeil via la fonction neurovasculaire. L’étude a également mis en lumière le rôle clé de la voie de signalisation SMAD2/3, de la fonction synaptique et du stress oxydatif dans l’insomnie. Ces découvertes fournissent de nouvelles perspectives sur les mécanismes génétiques de l’insomnie et offrent des cibles potentielles pour le développement de traitements personnalisés.

Points forts de l’étude

1. Découverte de nouveaux gènes de susceptibilité : Identification pour la première fois des associations de VRK2 et MMRN1 avec l’insomnie via la méthode TWAS.
2. Innovation de l’analyse inter-tissus : La méthode UTMOST a amélioré l’efficacité statistique et la fiabilité de la découverte génétique.
3. Révélation des voies fonctionnelles : Les analyses d’enrichissement fonctionnel ont clarifié le rôle clé de la voie de signalisation SMAD2/3, de la fonction synaptique et du stress oxydatif dans l’insomnie.
4. Validation de relations causales : La relation causale entre le gène VRK2 et l’insomnie a été confirmée pour la première fois par l’analyse de randomisation mendélienne.

Autres informations utiles

L’équipe de recherche souligne que de futures études devraient intégrer davantage les facteurs environnementaux et les interactions gène-environnement pour une compréhension complète de la pathogenèse de l’insomnie. De plus, comme cette étude est principalement basée sur des données GWAS d’une population européenne, la généralisabilité des résultats pourrait être limitée, nécessitant des validations dans des populations plus diverses.