TREM2 altère la reprogrammation des macrophages intestinaux et du microbiote pour améliorer l’immunothérapie antitumorale PD-1

Introduction

Les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires (ICP), tels que les médicaments bloquant la protéine de mort cellulaire programmée-1 (PD-1), le ligand de la mort cellulaire programmée-1 (PD-L1) et l’antigène associé aux lymphocytes T cytotoxiques-4 (CTLA-4), ont été utilisés avec succès pour activer les réponses des cellules T antitumorales afin de traiter divers types de cancers. Cependant, bien que de nombreux patients montrent une réponse durable aux ICP, une grande portion ne répond pas au traitement ou rechute, poussant les scientifiques à explorer des voies de traitement complémentaires pour améliorer l’efficacité des ICP. Les macrophages associés aux tumeurs (TAMs) soutiennent la survie, la prolifération et la vascularisation des cellules tumorales, tout en inhibant la réponse immunitaire, affaiblissant ainsi l’efficacité des ICP. Bloquer ou supprimer le récepteur des macrophages largement exprimé sur les TAMs, Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells-2 (TREM2), peut atténuer la fonction immunosuppressive des TAMs et améliorer la réponse des cellules T antitumorales induite par le PD-1.

Une autre stratégie pour améliorer l’efficacité des traitements ICP consiste à cibler le microbiote intestinal. Des études ont montré que la composition du microbiote intestinal est étroitement liée à l’efficacité des ICP tant dans des modèles cliniques que chez les patients atteints de cancer. La transplantation de microbiote fécal (TMF) ou l’administration par voie orale de bactéries spécifiques peuvent augmenter la sensibilité aux ICP dans des modèles murins. Des recherches humaines ont mis en évidence une association entre le microbiote intestinal et l’efficacité des ICP et ont récemment fourni des preuves causales. Compte tenu de cela, l’étude présentée dans cet article tente de déterminer comment une déficience en TREM2 affecte le microbiote intestinal et son impact sur le traitement anti-PD-1, offrant ainsi une nouvelle perspective pour les futures immunothérapies contre le cancer.

Aperçu de l’article

Cet article, coécrit par Blanda Di Luccia, Martina Molgora, Darya Khantakova et d’autres, est le fruit de la collaboration entre la Washington University School of Medicine, Stanford University, University of Texas MD Anderson Cancer Center et d’autres institutions. Il a été publié le 17 mai 2024 dans « Science Immunology ».

Méthodologie de l’étude

Dans cette étude, les scientifiques ont mené des expériences sur des souris TREM2+/+ et TREM2−/− âgées de 8 semaines. Elles étaient soit élevées ensemble soit séparément et ont été inoculées avec des cellules tumorales sous-cutanées. La conception expérimentale comportait les étapes suivantes :

Étape 1 : Co-habitation et élevage séparé

Les chercheurs ont élevé ensemble les souris TREM2+/+ et TREM2−/− dès la naissance, puis les ont séparées après l’inoculation des cellules tumorales. Dans un groupe, ces souris ont été maintenues en état de co-habitation (coh), tandis que dans l’autre groupe, elles ont été séparées (sep) après l’injection des tumeurs.

Étape 2 : Traitement anti-PD-1

Après l’inoculation des cellules tumorales, les souris ont été divisées en groupes recevant ou non le traitement anti-PD-1. La croissance tumorale chez les différentes groupes a été enregistrée, montrant que les souris TREM2−/− présentaient une réponse tumorale améliorée au traitement anti-PD-1.

Étape 3 : Influence du microbiote intestinal

Pour déterminer si le microbiote intestinal joue un rôle clé dans l’amélioration de l’efficacité du traitement anti-PD-1 dans les souris déficientes en TREM2, les chercheurs ont utilisé plusieurs protocoles pour modifier le microbiote intestinal des souris. Par exemple, ils ont traité les souris avec des antibiotiques et ont mené des expériences de transfert de microbiote, observant que dans le contexte du traitement anti-PD-1 et de la déficience en TREM2, les modifications du microbiote intestinal influencent significativement le contrôle tumoral.

Étape 4 : Études cellulaires et moléculaires

Utilisant le séquençage d’ARN à cellule unique (scRNA-seq), les chercheurs ont analysé les macrophages tirés de l’intestin et les cellules immunitaires isolées des tumeurs, découvrant que la déficience en TREM2 entraîne une reprogrammation des macrophages intestinaux vers un phénotype pro-inflammatoire et une accumulation de cellules T CD4+ produisant du facteur de nécrose tumorale (TNF).

Résultats de l’étude

Principaux résultats :

1. La déficience en TREM2 améliore l’efficacité du traitement anti-PD-1 : Chez les souris TREM2−/−, le traitement anti-PD-1 a considérablement inhibé la croissance tumorale, surpassant largement les souris TREM2+/+.

2. Changements dans la composition du microbiote intestinal : Le traitement anti-PD-1 chez les souris TREM2−/− a induit des changements spécifiques dans le microbiote intestinal, en particulier une expansion de Ruminococcus gnavus. Les chercheurs ont également constaté que la transplantation de R. gnavus dans des souris sauvages peut reproduire l’effet antitumoral observé chez les souris déficientes en TREM2.

3. Reprogrammation des macrophages intestinaux : La déficience en TREM2 a reprogrammé les macrophages intestinaux vers un phénotype pro-inflammatoire, favorisant la migration de cellules T CD4+ produisant du TNF vers les sites tumoraux.

4. Modification de la réponse immunitaire systémique : Les souris TREM2−/− ont montré un environnement intestinal plus inflammatoire, contribuant à une meilleure efficacité du traitement anti-PD-1.

Conclusion de l’étude

Le traitement anti-PD-1 combiné à la déficience en TREM2 induit des changements significatifs dans le microbiote intestinal et l’environnement immunitaire intestinal. Ces changements incluent l’expansion de bactéries spécifiques (comme R. gnavus) et leurs effets bénéfiques sur l’environnement immunitaire tumoral. Les résultats suggèrent que cibler le microbiote intestinal ou des voies immunitaires spécifiques pourrait améliorer la réponse des patients cancéreux aux inhibiteurs des points de contrôle immunitaires.

Points forts de l’étude

1. Originalité de la recherche : Pour la première fois, l’effet des interactions entre TREM2 et le microbiote intestinal sur l’efficacité du traitement anti-PD-1 est révélé.
2. Valeur pratique : Cela fournit une base théorique pour développer de nouvelles stratégies pour améliorer l’efficacité des inhibiteurs des points de contrôle immunitaires, notamment par la régulation du microbiote intestinal.
3. Innovation méthodologique : L’utilisation du séquençage d’ARN à cellule unique a révélé les mécanismes spécifiques de la déficience en TREM2 dans l’environnement immunitaire intestinal et a validé les fonctions des bactéries spécifiques à travers la transplantation de microbiote.

Importance et valeur de l’article

Cette étude ouvre de nouvelles perspectives pour l’immunothérapie du cancer en soulignant l’importance du microbiote intestinal dans la régulation immunitaire. À l’avenir, en optimisant le microbiote intestinal ou en combinant des inhibiteurs de TREM2, il pourrait être possible d’améliorer l’efficacité du traitement anti-PD-1, offrant ainsi de nouvelles perspectives pour le traitement du cancer. En outre, cette recherche constitue une solide base pour explorer davantage de stratégies thérapeutiques liées au microbiote intestinal.