Les métabolites microbiens agmatine en tant qu’agonistes FXR favorisent le syndrome des ovaires polykystiques chez les souris femelles

I. Contexte et objectifs de la recherche

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est une maladie endocrinienne et métabolique courante qui affecte 6 à 20 % des femmes en âge de procréer dans le monde. Les symptômes du SOPK comprennent l’hyperandrogénie, un dysfonctionnement ovarien et une morphologie ovarienne polykystique, souvent associés à un risque accru de maladies cardiovasculaires, de diabète de type 2, d’hypertension et de dyslipidémie. Cette maladie impose un lourd fardeau économique et émotionnel aux patientes et à leurs familles. Cependant, les causes et les mécanismes pathologiques du SOPK ne sont actuellement pas clairs, et il n’existe pas de traitement basé sur les causes.

Ces dernières années, le microbiote intestinal est devenu un facteur important reliant l’environnement extérieur et la santé humaine. Le microbiote intestinal peut affecter directement l’homéostasie métabolique systémique par la translocation bactérienne ou la production de divers métabolites actifs tels que les acides gras à chaîne courte, les acides biliaires et les polyamines. Des études ont montré qu’un changement dans la composition du microbiote intestinal, y compris la diversité et l’abondance de certains taxons, est étroitement lié à la survenue du SOPK. Dans plusieurs études cliniques, l’abondance des bactéries de l’ordre des Bacteroidales a été significativement plus élevée chez les patientes SOPK que dans le groupe témoin en bonne santé.

Dans nos recherches précédentes, nous avons constaté qu’une augmentation de Bacteroides vulgatus dans l’intestin était associée au phénotype de type SOPK chez la souris et nous avons émis l’hypothèse que cela était lié à une augmentation de l’expression de la bile salt hydrolase (BSH). Cependant, nos nouvelles recherches ont montré que même après la suppression du gène BSH (bv-δbsh) de B. vulgatus, cette souche peut encore induire un phénotype de type SOPK chez la souris, suggérant l’existence possible d’un autre mécanisme indépendant des acides biliaires.

II. Source de l’article

Les auteurs de cet article proviennent de plusieurs institutions réputées, notamment le Troisième Hôpital de l’Université de Pékin, l’École de Médecine Fondamentale de l’Université de Pékin et l’Académie Chinoise des Sciences Médicales. Les principaux auteurs sont Chuyu Yun, Sen Yan, Baoying Liao, entre autres. L’article a été publié dans le numéro de mai 2024 de la revue Nature Metabolism.

III. Flux de travail de la recherche

1. Étapes et méthodes de recherche

Cette étude comprend plusieurs étapes expérimentales examinant en détail les mécanismes du SOPK et sa relation avec le microbiote intestinal :

a. Édition génétique et culture bactérienne

Les auteurs ont utilisé la technique d’édition génétique CRISPR-Cas9 pour concevoir et supprimer le gène bsh de la souche B. vulgatus. L’analyse par spectrométrie de masse a montré que le mutant bv-δbsh avait presque complètement perdu sa capacité à déconjuguer les acides biliaires.

b. Établissement du modèle murin

L’équipe de recherche a réussi à implanter bv-δbsh et la souche sauvage de B. vulgatus dans des souris, mais le mutant n’a pas affecté les niveaux d’acides biliaires totaux dans les fèces et le sang des souris. Il est important de noter que les souris portant le mutant bv-δbsh présentaient encore un phénotype similaire au SOPK, y compris des troubles du cycle œstral, la formation de follicules polykystiques, des niveaux d’hormones anormaux et une intolérance au glucose, suggérant que B. vulgatus induit le SOPK par une voie indépendante des acides biliaires.

c. Exploration des mécanismes

En administrant une résine de liaison aux acides biliaires aux souris pour éliminer les acides biliaires, les chercheurs ont constaté que les souris présentaient encore un phénotype de type SOPK malgré la diminution des niveaux d’acides biliaires. Les analyses ont ensuite révélé que seul le niveau de GLP-1 était significativement diminué chez les patientes SOPK et les modèles murins de SOPK. Les auteurs ont validé le mécanisme par lequel B. vulgatus, via son métabolite agmatine, active FXR pour inhiber la sécrétion de GLP-1, induisant ainsi un phénotype de type SOPK. L’agmatine est produite par la voie de la déscarboxylase d’arginine.

2. Données et méthodes

L’étude a révélé que les niveaux de GLP-1 étaient significativement plus élevés chez les souris bv-δbsh et bv-δspea, tandis que les souris portant le mutant bv-δspea présentaient une amélioration significative des phénotypes liés au SOPK. Les expériences ont également exploré l’effet inhibiteur de l’inhibiteur d’ADC, le DFMA, sur la production d’agmatine. Voici les données expérimentales clés : - Les niveaux de Tudca ont considérablement diminué chez les souris de type sauvage, mais sont restés inchangés dans le groupe mutant. - Les niveaux sériques d’IL-22 ont considérablement diminué chez les souris de type sauvage, mais sont restés inchangés dans le groupe mutant, bien que le cycle œstral et la morphologie folliculaire aient présenté un phénotype de type SOPK prononcé.

3. Principales découvertes et conclusions

Les résultats expérimentaux montrent que B. vulgatus, via son produit agmatine, active FXR, inhibant ainsi la sécrétion de GLP-1 et conduisant à un dysfonctionnement ovarien et une résistance à l’insuline liés au SOPK. L’utilisation d’un agoniste du récepteur GLP-1, le liraglutide, ou d’un inhibiteur d’ADC, le DFMA, a permis d’améliorer efficacement le phénotype de type SOPK.

Les résultats de cette étude non seulement élucident le mécanisme par lequel B. vulgatus induit le SOPK via la voie de signalisation agmatine-FXR-GLP-1, mais fournissent également des cibles thérapeutiques potentielles pour la gestion du SOPK. Cette approche “bactérienne comme médicament” pourrait devenir une nouvelle stratégie pour le traitement du SOPK à l’avenir.

4. Points forts de la recherche

• Découverte importante : Première mise en évidence du rôle de B. vulgatus dans l’induction d’un phénotype de type SOPK via son métabolite agmatine activant FXR et inhibant la sécrétion de GLP-1.
• Signification de l’étude : Cette étude élucide un mécanisme indépendant des acides biliaires dans le SOPK et offre de nouvelles stratégies thérapeutiques.
• Caractère novateur : L’approche méthodologique de cette étude est novatrice, utilisant la suppression génétique et l’intervention pharmacologique pour valider le rôle clé de la voie de signalisation agmatine-FXR-GLP-1 dans le SOPK.

IV. Signification de la recherche

Cette étude approfondit la compréhension des causes du SOPK et met en évidence le rôle important du microbiote intestinal dans ce type de maladie métabolique. En élucidant les mécanismes d’interaction entre le microbiote intestinal et le métabolisme de l’hôte, les résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour le traitement étiologique du SOPK. En particulier, le rôle de l’agmatine en tant qu’agoniste de FXR suggère non seulement une cible thérapeutique potentielle pour le SOPK, mais offre également de nouvelles perspectives et possibilités pour le traitement d’autres maladies métaboliques.

Cette étude démontre les perspectives d’une approche “d’intervention bactérienne par des médicaments” pour le traitement du SOPK, ouvrant la voie au développement de stratégies thérapeutiques personnalisées à l’avenir. Ce modèle de recherche basé sur le microbiote et ses méthodes pourraient conduire à davantage d’innovations et d’applications cliniques dans ce domaine.