Les Mutations Ponctuelles Activatrices dans le Domaine Kinase de MET Représentent un Sous-ensemble Moléculaire Unique du Cancer du Poumon et d'Autres Malignités Ciblables avec des Inhibiteurs de MET

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Cette étude révèle un nouveau sous-type de cancer ciblable, à savoir les mutations ponctuelles activant le domaine tyrosine kinase (TKD) de MET. Les chercheurs ont découvert, dans les données génomiques de plus de 600 000 patients atteints de cancer, qu’environ 0,5% des patients portaient des mutations activatrices du TKD de MET, présentes dans divers types de tumeurs, les plus courantes étant le cancer des cellules rénales, le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) et le mélanome.

Grâce à des études in vitro et des modèles animaux, ils ont confirmé l’activité oncogénique de ces mutations et ont découvert que la sensibilité aux inhibiteurs de MET varie selon les mutations. Fait intéressant, certaines mutations du TKD de MET avaient auparavant été observées comme des mutations acquises après résistance aux inhibiteurs de MET dans le NSCLC avec délétion de l’exon 14 de MET (METex14), mais cette étude montre que ces mutations peuvent également exister comme événements initiaux oncogéniques.

Chez deux patients atteints de NSCLC métastatique portant des mutations du TKD de MET (H1094Y et F1200I) sans autres gènes moteurs connus, les chercheurs ont observé une rémission partielle après traitement avec l’inhibiteur de MET, elzovantinib, confirmant ainsi que les mutations du TKD de MET peuvent être des cibles thérapeutiques potentielles pour le NSCLC.

En résumé, cette étude démontre que les mutations du TKD de MET constituent un nouveau mécanisme oncogénique présent dans divers cancers, et introduit de manière révolutionnaire les mutations du TKD de MET comme une cible thérapeutique pour un plus grand nombre de patients atteints de cancer, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives pour l’oncologie de précision. L’étude souligne l’importance de l’analyse génomique exhaustive dans la pratique clinique pour détecter ces rares facteurs moteurs ciblables. Cette découverte pave la voie pour la conception future d’essais cliniques de cette nouvelle sous-catégorie moléculaire de cancers.

Ci-dessous est un résumé plus détaillé des principaux contenus de cette étude :

Partie Introduction :

Avec le développement de l’oncologie de précision, la découverte de nouvelles variations génomiques ciblables aide à offrir des traitements ciblés sélectifs et efficaces à davantage de patients. Il est connu que l’activation anormale de MET peut se produire par divers mécanismes moléculaires, y compris la délétion de l’exon 14 de MET, l’amplification génétique, la réorganisation génétique et la surexpression. Cependant, les mutations activatrices du TKD de MET, en tant que mécanisme oncogénique potentiel, n’ont pas encore été suffisamment reconnues et étudiées.

Source de l’étude :

Cette étude a été réalisée en collaboration par des auteurs de plusieurs institutions médicales, y compris le Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) affilié à l’Université de Harvard, le Memorial Sloan Kettering Cancer Center, le Massachusetts General Hospital de Boston, l’Université de Georgetown et l’Université Cornell. Les résultats de la recherche ont été publiés dans un numéro de 2024 de la revue Cancer Discovery.

Contenus spécifiques de l’étude :

  1. Distribution et classification des mutations du TKD de MET dans une cohorte de grande taille :

    • Les chercheurs ont analysé deux grandes cohorte de cancer impliquant plus de 600 000 patients, dont environ 0,5% portaient des mutations du TKD de MET, sans mutation METex14.
    • Ils ont classé les mutations du TKD de MET en terminaux, insertions/délétions, mutations des sites d’épissage et mutations faux-sens. Les mutations faux-sens ont été annotées comme oncogéniques, potentiellement oncogéniques et de fonction inconnue selon la base de données OncoKB.
    • En utilisant trois outils de notation in silico (Polyphen-2, SIFT, P3DFIKinase), ils ont évalué la pathogénicité des mutations faux-sens de fonction inconnue et ont trouvé qu’environ 43% des mutations étaient prédites comme “probablement pathogènes”.
    • Les mutations du TKD de MET étaient les plus fréquentes dans les cancers des cellules rénales, le NSCLC et le mélanome.

  2. Mutations du TKD de MET dans le NSCLC :

    • Dans le NSCLC, l’incidence des mutations oncogéniques/potentiellement oncogéniques du TKD de MET est d’environ 0,14-0,19%, apparaissant seules ou en association avec d’autres mutations de gènes moteurs comme KRAS ou EGFR.
    • Par rapport aux mutations METex14 dans le NSCLC, les patients NSCLC avec mutations du TKD de MET étaient plus âgés, avaient un historique tabagique plus élevé et une charge mutationnelle tumorale plus élevée.
    • Le spectre génomique des NSCLC avec mutations du TKD de MET différait de celui des mutations METex14, avec une fréquence plus élevée de mutations dans des gènes comme TP53 et KEAP1.
    • Deux patients métastatiques NSCLC portant uniquement des mutations du TKD de MET (H1094Y et F1200I) ont obtenu une rémission partielle après traitement par l’inhibiteur de MET, elzovantinib, confirmant que ces mutations peuvent être ciblées.

  3. Mutations du TKD de MET dans d’autres cancers :

    • Dans d’autres cancers non-NSCLC, les mutations oncogéniques/potentiellement oncogéniques du TKD de MET avaient également une certaine incidence, le plus fréquent étant le cancer du rein (particulièrement le sous-type papillaire).
    • Dans le cancer du rein, des sites de mutation spécifiques comme D1228X et M1250X montraient des différences significatives d’enrichissement par rapport au NSCLC.

  4. Études in vitro et simulation structurale montrant l’activité oncogénique des mutations du TKD de MET et des différences de sensibilité aux inhibiteurs de MET :

    • En utilisant des lignées cellulaires Ba/F3 et des simulations moléculaires, les chercheurs ont évalué l’effet oncogénique de plusieurs mutations du TKD de MET (telles que H1094Y, F1200I), certaines montrant des différences de sensibilité aux inhibiteurs de MET.
    • La simulation structurale a aidé à révéler comment les mutations du TKD de MET activent la voie de signalisation MET en influençant la liaison de l’ATP et des inhibiteurs de TK.

Partie Conclusion :

Cette étude décrit pour la première fois les mutations activatrices du TKD de MET comme un nouveau mécanisme oncogénique, présent dans divers cancers. En particulier, ces mutations peuvent être efficacement ciblées par les inhibiteurs de MET dans le NSCLC, étendant ainsi la population de patients qui peuvent bénéficier du traitement ciblé contre MET. L’étude insiste sur l’importance de l’analyse génomique exhaustive pour détecter ces rares facteurs moteurs ciblables, offrant une base biologique claire et des preuves thérapeutiques pour ce nouveau sous-type moléculaire de cancer et accélérant les processus d’essais cliniques dans ce domaine.