Risque de thrombocytopénie et hématopoïèse clonale chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines traités par 177Lu : Une étude prospective

Contexte et motivation de l’étude

L’incidence des tumeurs neuroendocrines (Neuroendocrine Tumors, NETs) a progressivement augmenté ces dernières années. Le pronostic dépend de divers facteurs tels que la localisation de la tumeur primaire, la classification et le stade de la maladie, ainsi que la vitesse de prolifération. Étant donné que la plupart des NETs expriment fortement les récepteurs de la somatostatine (Somatostatin Receptor, SSTR), les analogues de la somatostatine (SSA) sont souvent utilisés comme traitement de première ligne. La deuxième ligne de traitement comprend la thérapie par radionucléides récepteurs de peptides (Peptide Receptor Radionuclide Therapy, PRRT). Dans la PRRT, la combinaison de SSA avec des isotopes radioactifs spécifiques tels que le 177Lu permet de délivrer directement le médicament radioactif aux cellules tumorales.

Pendant ce traitement, la toxicité hématologique, en particulier la thrombocytopénie, est une toxicité dose-limitante relativement courante. Cela peut non seulement limiter la capacité des patients à terminer le traitement complet, mais également conduire certains à développer une cytopénie persistante, ce qui peut finalement entraîner des néoplasmes myéloïdes liés au traitement (Therapy-related Myeloid Neoplasm, t-MN), avec un pronostic très défavorable. Avec l’extension continue des indications de la PRRT, il est crucial d’étudier et de prédire les facteurs de survenue de cytopénie pendant et après la PRRT.

Origine et présentation des auteurs

Cette étude a été menée par les médecins et chercheurs Yael Kusne, Terra Lasho, Christy Finke, Zaid Elsabbagh, Shaylene McCue, et al., affiliés à la Mayo Clinic et d’autres institutions collaboratives. L’article a été publié le 8 juillet 2024 dans le journal “JCO Precision Oncology”.

Conception de l’étude et méthodes

Processus de recherche et étapes spécifiques

Cette étude prospective a été approuvée par le comité d’examen institutionnel (IRB) de la Mayo Clinic et a obtenu le consentement éclairé écrit des patients. Les objectifs de l’étude comprenaient :

• Inclusion des patients éligibles : patients adultes atteints de NETs métastatiques prévus pour un traitement PRRT entre septembre 2020 et mai 2022.
• Médication étudiée : injection intraveineuse de 177Lu à une dose de 200 mCi, administrée toutes les 8 semaines pour un total de quatre fois.
• Collecte de données : numération formule sanguine complète avant chaque traitement et tous les 3 mois après le traitement pour enregistrer les réactions toxiques.
• Analyse de l’hématopoïèse clonale (Clonal Hematopoiesis, CH) : analyse de CH avant le traitement utilisant une méthode de séquençage profond à capture ciblée de 220 gènes.

L’objectif principal était de déterminer la thrombocytopénie (≥1 grade) pendant et après le traitement. Les objectifs secondaires incluaient la prévalence de la CH et de la cytopénie à l’état initial, l’incidence de t-MN, et la survie globale (OS).

Analyse des données

Les variables continues entre les patients avec et sans CH ont été comparées à l’aide du test de Wilcoxon. Les variables catégorielles ont été comparées à l’aide du test du chi-carré. La survie globale (OS) a été estimée à l’aide de la méthode de Kaplan-Meier et comparée à l’aide du test de Log-rank. Les changements longitudinaux dans la numération formule sanguine ont été étudiés à l’aide de modèles multi-états (Multistate Model) et les changements dynamiques de la thrombocytopénie ont été analysés avec un modèle de maladie-mortalité.

Résultats de l’étude

Caractéristiques des patients et hématopoïèse clonale (CH)

Parmi les 37 patients inclus, l’âge médian était de 68 ans, 51,4% étaient des hommes. 30% avaient reçu un traitement antérieur avec des agents alkylants, 8% avec des agents à base de platine, et 13% avec une radiothérapie externe. L’hématopoïèse clonale (CH) a été détectée chez 35,1% des patients avec une fréquence des allèles variant (Variant Allele Frequency, VAF) ≥2%, et chez 45,9% avec un VAF≥1%.

Utilisant la technique de séquençage profond à capture ciblée de 220 gènes, 28 variantes pathogènes ont été détectées, avec les plus courantes dans les gènes DNMT3A et TET2.

Cytopénie de base et post-traitement

Pendant le traitement PRRT et le suivi, il n’y a eu aucune différence significative entre les groupes en termes d’hémoglobine, de largeur de distribution des globules rouges, de volume moyen des globules rouges, de globules blancs, de neutrophiles ou de lymphocytes. Cependant, les patients avec CH avaient un nombre moyen de plaquettes inférieur au départ (185 × 10^9/L) par rapport à ceux sans CH (231 × 10^9/L).

Pendant le traitement PRRT, les patients avec CH étaient plus susceptibles de passer d’un nombre normal de plaquettes à un état de thrombocytopénie et avaient une probabilité plus faible de revenir à un niveau normal de plaquettes. Sur une observation à long terme des états transitionnels, les patients avec CH étaient en moyenne en état de thrombocytopénie pendant 200 jours après le traitement, contre 99 jours pour ceux sans CH.

Examen de la moelle osseuse et effets à long terme

Cinq patients (13,5%) ont subi une biopsie de la moelle osseuse en raison d’une cytopénie persistante après le traitement. Parmi eux, trois avaient une cytopénie clonale de signification incertaine (CCUS) et deux une cytopénie idiopathique de signification incertaine (ICUS). Fait intéressant, certains patients avaient des variantes à faible fréquence avant le traitement (par exemple, le gène PPM1D), mais la fréquence de ces variantes augmentait considérablement après le traitement.

Conclusions et valeur de l’étude

Cette étude a montré que 35,1% des patients traités par PRRT présentaient une CH et avaient un risque plus élevé de thrombocytopénie pendant et après la PRRT. Il est crucial de mener des études de suivi pour déterminer si la CH peut être un facteur de risque prédictif pour t-MN.

Points forts de l’étude

• Découverte importante : L’étude révèle que l’hématopoïèse clonale peut être un facteur de risque de thrombocytopénie pendant et après le traitement PRRT.
• Innovation méthodologique : Utilisation de la technique de séquençage profond ciblé pour analyser la CH, détectant des variantes génétiques clés et leur relation avec les résultats du traitement.
• Signification clinique : Cette méthode peut être utilisée pour dépister les patients prévus pour la PRRT, améliorant ainsi la surveillance et la prévention des toxités hématologiques.

Perspectives et recommandations

Des études de suivi à long terme sont nécessaires pour déterminer la relation entre CH et le risque de t-MN après le traitement, ce qui aidera à élaborer des plans de traitement plus précis et à améliorer le pronostic des patients.

Cette étude, grâce à une analyse prospective, révèle les impacts de la CH sur le traitement PRRT et ses mécanismes potentiels, fournissant des données précieuses pour la prédiction de la toxicité dans le traitement des tumeurs neuroendocrines.