Changements des Protéines Associées à la Croissance 43 et des Indicateurs Morphométriques Basés sur le Tensor dans le Trouble Cognitif Léger

Contexte de l’étude

La maladie d’Alzheimer (Alzheimer’s disease, AD) est une maladie neurodégénérative largement répandue à l’échelle mondiale, dont l’incidence pourrait augmenter de manière significative dans les années à venir (Esquerda-Canals et al., 2017). Cette maladie se manifeste principalement par des déficits de formation de la mémoire récente, menant progressivement à des altérations comportementales et cognitives (Soria Lopez et al., 2019). Lors du diagnostic, la maladie d’Alzheimer a déjà entraîné une perte significative de neurones et des dommages neuronaux dans plusieurs régions du cerveau (Mantzavinos & Alexiou, 2017). Cela se traduit par une dégénérescence dans certaines zones du cerveau, telles que le lobe temporal et pariétal, le cortex préfrontal et le gyrus cingulaire (Wenk, 2003). Dans la maladie d’Alzheimer, la diminution du nombre de neurones ganglionnaires, les dommages axonaux et la dysfonction synaptique sont associés à la progression de la maladie (Mattson, 2004 ; West et al., 1994). La protéine associée à la croissance 43 (Growth-associated protein 43, GAP-43) montre également une tendance à l’augmentation dans le cerveau des patients atteints d’Alzheimer, ce qui est considéré comme lié à la dysfonction synaptique et au stade de la maladie (Denny, 2006 ; Zhang et al., 2021). Certaines études précliniques soutiennent également l’association entre l’augmentation des niveaux de GAP-43 et la diminution de la mémoire (Holahan et al., 2007).

La GAP-43 est une protéine importante située à l’extrémité axonale des neurones, en particulier dans le système limbique affecté par la maladie d’Alzheimer (Denny, 2006 ; Kiktenko et al., 1995). Les expériences biochimiques montrent que la GAP-43 peut se lier au phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) dans la membrane cellulaire, supprimant ainsi l’inhibition du cytosquelette d’actine par le PIP2, ce qui favorise la plasticité neuronale et la potentialisation à long terme (Denny, 2006 ; Ramakers et al., 1999). Des niveaux accrus de GAP-43 ont été détectés dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) des patients atteints d’Alzheimer, suggérant qu’elle pourrait être un biomarqueur important de la maladie (Sandelius et al., 2019).

D’autre part, la morphométrie basée sur le tensor (Tensor-based morphometry, TBM) est une technique émergente d’analyse neuroimagerie qui évalue les changements structurels du cerveau dans différentes conditions en traitant des images tridimensionnelles du cerveau. La TBM détecte les changements de volume du cerveau grâce à l’enregistrement et à la déformation des images (Ashburner et al., 2000). Par rapport à d’autres techniques d’imagerie, telles que l’imagerie par tensor de diffusion (Diffusion Tensor Imaging, DTI) et la morphométrie basée sur les voxels (Voxel-based morphometry, VBM), la TBM présente l’avantage de traiter des scans de basse qualité et de fournir une évaluation régionale allant du niveau voxel à l’ensemble du cerveau (Hua et al., 2011 ; 2013). Certaines études antérieures suggèrent que les changements détectés par les biomarqueurs moléculaires et la neuroimagerie peuvent être liés (Femminella et al., 2018 ; Simrén et al., 2021).

Sur la base de ce contexte, cette étude suppose que les changements des niveaux de GAP-43 chez les patients atteints de trouble cognitif léger (Mild Cognitive Impairment, MCI) peuvent être corrélés avec les résultats de la TBM. L’objectif principal de cette étude est d’explorer les changements de GAP-43 et leur relation avec les résultats de la TBM chez les patients atteints de MCI dans le spectre de la maladie d’Alzheimer.

Sources de l’étude

Cet article a été rédigé par Homa Seyedmirzaei, Amirhossein Salmannezhad, Hamidreza Ashayeri, Ali Shushtari, et d’autres chercheurs provenant des institutions suivantes : Centre de Recherche en Médecine du Sport de l’Université de Téhéran, Comité de Recherche Étudiante de l’Université de Qazvin, Comité de Recherche Étudiante de l’Université de Tabriz, Université des Sciences Médicales de Mazandaran, et Université Islamique Azad. L’article a été publié dans la revue Neuroinformatics avec le DOI : 10.1007/s12021-024-09663-9.

Conception de l’étude et méthodes

Participants et conception

Les données de cette étude proviennent de l’Initiative d’imagerie de la maladie d’Alzheimer (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI), une étude longitudinale multicentrique lancée en 2004 visant à développer des biomarqueurs cliniques, d’imagerie, génétiques et biochimiques pour le diagnostic précoce et le suivi de la maladie d’Alzheimer. Nous avons sélectionné dans la base de données ADNI des individus présentant des niveaux de GAP-43 dans le LCR et des indicateurs TBM disponibles à la ligne de base et après 24 mois de suivi, à la fois pour les groupes MCI et cognitivement normaux (Cognitively Normal, CN). Tous les participants ont subi une évaluation clinique et cognitive appropriée au moment du scan pour assurer leur classification correcte.

Évaluation cognitive

Les sujets dans l’ADNI ont été divisés en trois groupes : AD, MCI et CN. Nous avons inclus uniquement les sujets des groupes MCI et CN. Le groupe CN n’avait pas de plaintes de mémoire, tandis que le groupe MCI en rapportait. Selon les résultats du MMSE (Mini-Mental State Examination), les sujets ayant un score entre 24 et 30 ont été classés en CN et MCI. Le score CDR (Clinical Dementia Rating) était de 0 pour le groupe CN et de 0,5 pour le groupe MCI, avec un score de la boîte à mémoire de 0,5 ou plus. Nous avons utilisé la sous-échelle de mémoire logique II (rappel différé) de l’Échelle de Mémoire de Wechsler Révisée comme critère d’évaluation de la mémoire.

Acquisition et prétraitement de l’IRM

Tous les participants ont été scannés selon le protocole standard de l’ADNI. Des images structurelles haute résolution du cerveau ont été prises à l’aide d’un scanner IRM de 1,5 Tesla. Chaque participant a subi deux scans IRM pondérés en T1 dans divers centres du projet ADNI. Pour assurer la cohérence des images, de nombreuses étapes de correction ont été appliquées, y compris la correction des distorsions géométriques, la correction de l’hétérogénéité de l’intensité des images et la correction du biais N3. Toutes les images ont été ajustées à un espace isotrope de 220 voxels avec une taille de voxel de 1 mm³.

Analyse des données

L’analyse des données a été effectuée à l’aide du logiciel SPSS version 29, et les graphiques ont été réalisés avec GraphPad Prism version 10. Les variables continues sont exprimées en moyennes ± écart-type, et le test de Shapiro-Wilk a été utilisé pour vérifier la normalité des variables. Le test t pour échantillons indépendants a été utilisé pour comparer les variables continues normalement distribuées, et le test de Mann-Whitney U a été utilisé pour comparer les variables non distribuées normalement. Une analyse de corrélation de Pearson a été réalisée pour évaluer la relation entre les niveaux de GAP-43 dans le LCR et les indicateurs dérivés de la TBM à chaque point temporel. Enfin, un modèle de régression linéaire généralisée a été utilisé pour prédire les changements des indicateurs dérivés de la TBM.

Résultats de l’étude

Prétraitement des données et classification des participants

Nous avons sélectionné les données des participants ayant à la fois des niveaux de GAP-43 et des indicateurs TBM à la ligne de base et après 24 mois de suivi. Un total de 73 patients répondaient aux critères d’inclusion de l’étude, et après nettoyage des données, nous avons retenu 70 patients, dont 33 dans le groupe CN et 37 dans le groupe MCI. Les caractéristiques telles que le sexe, l’âge et le statut APOE4 ne montraient pas de différences significatives entre les deux groupes.

Comparaison des biomarqueurs d’imagerie et du LCR

L’étude a révélé que les niveaux de GAP-43 et tous les indicateurs TBM étaient similaires entre les groupes CN et MCI à chaque point temporel, sauf pour l’indicateur ROI anatomique accéléré qui était significativement plus élevé dans le groupe CN à la ligne de base, mais cette différence a disparu après 24 mois de suivi.

Corrélation entre les niveaux de GAP-43 et les indicateurs TBM

Des analyses de corrélation ont été réalisées entre les niveaux de GAP-43 et les indicateurs TBM à chaque point temporel. À la ligne de base, les indicateurs ROI anatomiques accélérés et non accélérés dans le groupe MCI montraient une corrélation négative avec les niveaux de GAP-43, mais cette corrélation n’était plus présente au suivi.

Changements longitudinaux des niveaux de GAP-43 et des indicateurs TBM

Au cours des 24 mois de suivi, tous les indicateurs TBM ont significativement diminué dans tous les groupes d’étude, mais les niveaux de GAP-43 dans le LCR n’ont montré aucun changement significatif dans les deux groupes. Des modèles de régression linéaire ont révélé que les niveaux de GAP-43 dans le LCR ne prédisaient pas de manière significative les changements des indicateurs dérivés de la TBM.

Discussion et conclusion

Cette étude a révélé qu’il existait une relation négative significative entre les niveaux de GAP-43 dans le LCR et les indicateurs TBM à la ligne de base chez les patients atteints de MCI dans le spectre de la maladie d’Alzheimer, mais cette relation ne s’est pas maintenue au suivi. Néanmoins, ces résultats suggèrent que le GAP-43 pourrait être un biomarqueur important de la dysfonction synaptique dans la maladie d’Alzheimer.

Cette étude met en lumière l’association significative entre les niveaux de GAP-43 dans le LCR et les indicateurs TBM. Des études futures avec des échantillons plus grands et des périodes de suivi plus longues sont nécessaires pour valider davantage ces découvertes. Ces recherches aideront à dévoiler les mécanismes sous-jacents de la maladie, ce qui pourrait conduire au développement d’outils améliorés pour le traitement et le pronostic de la maladie d’Alzheimer.