Le ciblage de STING dans les cellules dendritiques atténue l’inflammation du psoriasis

Le psoriasis est une maladie inflammatoire chronique de la peau courante, principalement causée par l’activation anormale des cellules dendritiques (dendritic cells, DCs) et des cellules T, conduisant finalement à une augmentation des cytokines telles que l’interleukine (IL)-23 et l’IL-17A. Il est connu que la voie cGAS-STING joue un rôle crucial dans l’inflammation du psoriasis, mais le rôle spécifique du signal cGAS-STING dans les DCs n’est pas clair.

Cette étude a été réalisée en collaboration par des chercheurs de plusieurs institutions renommées, dont l’Hôpital intégré de médecine traditionnelle chinoise et occidentale Yueyang affilié à l’Université de médecine traditionnelle chinoise de Shanghai, l’Hôpital Shuguang affilié à l’Université de médecine traditionnelle chinoise de Shanghai, le Premier Hôpital affilié de l’Université Sun Yat-sen de Guangzhou, et d’autres institutions. Les résultats de l’étude ont été publiés dans la revue Cellular & Molecular Immunology en 2024 (DOI: 10.1038/s41423-024-01160-y). Les principaux membres de l’équipe de recherche, dont Xiaoying Sun, Liu Liu, Jiao Wang et d’autres, ont mené une discussion approfondie sur les mécanismes pathologiques du psoriasis.

Contexte de recherche

Le psoriasis est une maladie auto-immune chronique de la peau caractérisée par des plaques squameuses et des érythèmes sur la peau. Son mécanisme pathologique est complexe, impliquant l’interaction entre divers types de cellules et leurs cytokines inflammatoires associées. Les DCs jouent un rôle central dans la pathogenèse du psoriasis, étant capables de reconnaître et de présenter des acides nucléiques auto-dérivés du stress cellulaire, activant ainsi les cellules T et favorisant leur sécrétion de facteurs inflammatoires tels que l’IL-17, l’interféron (IFN)-γ et le facteur de nécrose tumorale (TNF)-α. Ces facteurs inflammatoires provoquent à leur tour une hyperprolifération des kératinocytes et la sécrétion de divers médiateurs inflammatoires, aggravant la propagation de l’inflammation du psoriasis.

Objectifs et méthodes de recherche

Cette étude vise à révéler le rôle du signal cGAS-STING dans les DCs et son mécanisme spécifique dans l’inflammation du psoriasis, ainsi qu’à explorer le potentiel thérapeutique de l’inhibition de STING par l’inhibiteur ciblé C-176 pour atténuer l’inflammation du psoriasis.

Processus de recherche

1. Analyse d’échantillons cliniques et de modèles murins :

   • Analyse d’échantillons de peau provenant de patients atteints de psoriasis et de souris traitées à l’imiquimod (IMQ), révélant une régulation à la hausse significative du signal cGAS-STING dans les lésions psoriasiques.

2. Modèle de souris avec délétion conditionnelle de STING :

   • Utilisation d’un modèle de souris transgéniques avec délétion conditionnelle de STING (CD11c-Cre;STING^flox/flox) pour étudier le rôle de STING dans l’activation des cellules T sécrétant de l’IL-17 et de l’IFN-γ par les DCs.
   • Les résultats ont montré que la délétion de STING conduit à une diminution de l’activation des DCs, une réduction du nombre de cellules T sécrétant de l’IL-17 (Th17) et de cellules Th1, atténuant ainsi l’inflammation du psoriasis induite par l’IMQ chez les souris.

3. Potentiel thérapeutique de l’inhibiteur de STING C-176 :

   • Exploration du potentiel thérapeutique de l’inhibiteur de STING C-176, montrant qu’il peut réduire l’inflammation du psoriasis et améliorer l’efficacité du traitement anti-IL-17A.

Détails du processus expérimental

1. Analyse d’échantillons cliniques et de peau de souris :

   • Analyse de l’expression d’ARNm dans 8 paires d’échantillons de lésions psoriasiques et non lésionnelles appariés, révélant une régulation à la hausse significative de STING et cGAS dans les lésions psoriasiques.
   • Forte corrélation entre le score PASI (indice de surface et de gravité du psoriasis) et les niveaux d’expression de STING ou cGAS.

2. Établissement et expérimentation du modèle de souris avec délétion conditionnelle de STING :

   • Génération de souris transgéniques avec délétion spécifique de STING dans les DCs par croisement de souris STING^flox/flox avec des souris CD11c-Cre.
   • Les résultats ont montré que, par rapport aux souris de type sauvage, les souris avec délétion de STING présentaient une réduction du gonflement de l’oreille, une diminution de l’épaisseur de l’épiderme, une inhibition de l’hyperplasie épidermique et une atténuation de l’inflammation du psoriasis.

3. Application de l’inhibiteur de STING C-176 :

   • Injection intrapéritonéale de C-176 à des souris avec psoriasis induit par l’IMQ, observant une atténuation du phénotype de la maladie, y compris une réduction du gonflement de l’oreille et de l’épaisseur de l’épiderme.

Principales conclusions et valeur de la recherche

Les résultats de l’étude indiquent que le signal cGAS-STING joue un rôle clé dans le développement du psoriasis, et que STING est une cible thérapeutique prometteuse. La régulation à la hausse du signal STING dans les DCs joue un rôle important dans la régulation de l’activation des cellules T sécrétant de l’IL-17 et des cellules Th1 dans les lésions psoriasiques. L’utilisation de l’inhibiteur de STING C-176 peut efficacement inhiber la fonction des DCs, réduire l’expression de l’IL-17 et d’autres facteurs inflammatoires, atténuant ainsi l’inflammation du psoriasis.

Cette étude révèle que le ciblage de la voie de signalisation STING pourrait devenir une nouvelle stratégie pour le traitement du psoriasis, et en combinaison avec la thérapie anti-IL-17A, pourrait offrir un moyen de traitement plus efficace.

Points forts de la recherche

1. Révélation approfondie du rôle du signal cGAS-STING dans le psoriasis.
2. Utilisation d’un modèle de souris avec délétion conditionnelle de STING pour démontrer le rôle spécifique de STING dans les DCs.
3. Confirmation du potentiel de l’inhibiteur de STING C-176 dans l’atténuation de l’inflammation du psoriasis, et démonstration de son effet synergique avec la thérapie anti-IL-17A.

Cette étude approfondit non seulement notre compréhension des mécanismes pathologiques du psoriasis, mais offre également une nouvelle perspective pour le traitement précis du psoriasis.