Exportin 1 régit les fonctions immunosuppressives des cellules suppressives dérivées de myéloïdes dans les tumeurs par l'exportation nucléaire d'Erk1/2

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tumeur cellules suppressives dérivées de myéloïdes Exportin 1 voie MAPK immunité anti-tumorale

Rapport de l’article

Contexte de recherche

Les cellules suppressives dérivées myéloïdes (Myeloid-Derived Suppressor Cells, abrégées MDSCs) sont un facteur majeur de l’immunosuppression tumorale. Comme le développement et la fonction immunosuppressive de ces cellules affectent directement la réponse immunitaire antitumorale, la compréhension de leurs mécanismes peut fournir de nouvelles cibles thérapeutiques pour améliorer l’immunité antitumorale. Dans des modèles précliniques de souris, il a été découvert que l’expression d’Exportin 1 (abrégé XPO1) est régulée à la hausse dans les MDSCs tumorales, cette régulation à la hausse étant causée par l’activation de STAT3 induite par l’IL-6 au cours de la différenciation des MDSCs. Le blocage de XPO1 peut transformer les MDSCs en cellules de type neutrophile activant les cellules T, renforçant ainsi la réponse immunitaire antitumorale et inhibant la croissance tumorale. Cette étude vise à explorer le rôle crucial de XPO1 dans la différenciation et la fonction suppressive des MDSCs, et à utiliser ces découvertes pour fournir de nouvelles cibles thérapeutiques pour reprogrammer les MDSCs immunosuppressives.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Saeed Daneshmandi et al., avec des institutions de recherche comprenant le Roswell Park Comprehensive Cancer Center (États-Unis), l’Université de Yokohama (Japon), etc., et a été publié dans la revue “Cellular & Molecular Immunology” le 20 juin 2024.

Processus de recherche

Cette étude comprend plusieurs étapes :

  1. Observation de la relation entre l’expression de XPO1 dans les MDSCs et la signalisation STAT3 : L’expérience a isolé les MDSCs de la moelle osseuse et les a co-cultivées avec des cellules T activées, révélant des différences dans l’expression de XPO1 et la capacité à inhiber la prolifération des cellules T entre les MDSCs de souris tumorales et non tumorales.

  2. Expériences d’inhibition de XPO1 in vivo et in vitro : Utilisation de l’inhibiteur de XPO1 Selinexor pour le traitement dans des modèles de tumeurs murines, observant les changements dans la croissance tumorale et la fonction des cellules T.

  3. Analyse transcriptomique unicellulaire : Utilisation du séquençage d’ARN unicellulaire (scRNA-seq) pour analyser les changements dans le profil d’expression génique des MDSCs après traitement au Selinexor, pour mieux comprendre l’impact du blocage de XPO1 sur la fonction et la différenciation des MDSCs.

  4. Analyse fonctionnelle : Étude de la capacité des MDSCs après blocage de XPO1 à promouvoir la prolifération des cellules T et l’effet antitumoral, évaluant leur potentiel dans l’amélioration de l’efficacité de l’immunothérapie.

  5. Expériences de frappe globale in vivo : Observation directe de l’impact sur le taux de survie des souris modèles de tumeurs par perfusion de MDSCs traitées au Selinexor.

Principaux résultats de recherche

  1. L’expression de XPO1 dans les MDSCs est régulée par la signalisation STAT3 : L’expérience a vérifié que la signalisation STAT3 induite par l’IL-6 peut significativement réguler à la hausse l’expression de XPO1 dans les MDSCs, et cette régulation à la hausse se réalise principalement par la phosphorylation de STAT3 au site Tyr705.

  2. Impact du blocage de XPO1 sur la croissance tumorale et la fonction immunosuppressive : Dans les modèles de tumeurs EL-4 et C1498, le blocage de XPO1 avec Selinexor peut significativement améliorer le taux de survie des souris et ralentir la croissance tumorale. De plus, la capacité des MDSCs traitées au Selinexor à inhiber la prolifération des cellules T est significativement réduite, indiquant que leur fonction immunosuppressive a été inhibée.

  3. L’analyse transcriptomique unicellulaire révèle la génération de MDSCs de type neutrophile : L’analyse scRNA-seq a révélé des changements significatifs dans le profil d’expression génique des MDSCs après traitement au Selinexor, générant un sous-groupe de type neutrophile avec des fonctions pro-inflammatoires et immunostimulantes.

  4. Inhibition de la voie de signalisation MAPK médiée par ERK1/2 par le blocage de XPO1 : Les résultats de Western blot et de co-immunoprécipitation ont montré que le blocage de XPO1 entraîne l’accumulation d’ERK1/2 dans le noyau, empêchant sa phosphorylation et inhibant ainsi l’activation de la voie de signalisation MAPK, réduisant ainsi la fonction immunosuppressive des MDSCs.

  5. Analyse de la pertinence clinique et validation du modèle humain : L’analyse des ensembles de données de patients atteints de LMA a montré une corrélation négative entre les niveaux d’expression de XPO1 et le taux de survie global. En parallèle, les PBMC de donneurs sains traités au Selinexor ont montré des résultats similaires à ceux du modèle murin, indiquant que le rôle de XPO1 dans la fonction des MDSCs est également cohérent chez l’homme.

Conclusions et signification de l’étude

  1. Valeur scientifique : L’étude révèle le rôle clé de XPO1 dans la différenciation et la fonction immunosuppressive des MDSCs à travers la régulation de la voie de signalisation MAPK médiée par ERK1/2, fournissant de nouvelles perspectives pour comprendre en profondeur les mécanismes d’immunosuppression tumorale.

  2. Valeur applicative : Les découvertes de cet article fournissent une nouvelle cible d’intervention pour l’immunothérapie du cancer. Les inhibiteurs de XPO1, en particulier le Selinexor, peuvent être utilisés en combinaison avec les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires existants pour améliorer leur efficacité thérapeutique.

  3. Points de vue importants : L’étude prouve qu’en bloquant XPO1, les MDSCs peuvent être transformées en cellules de type neutrophile avec des fonctions antitumorales, brisant ainsi la barrière immunosuppressive dans le microenvironnement tumoral et améliorant davantage la réponse positive au traitement chez les patients atteints de cancer.

  4. Points forts de la recherche : D’une part, cet article révèle pour la première fois le mécanisme de régulation de XPO1 dans les MDSCs ; d’autre part, à travers la validation des données cliniques et du modèle humain, il démontre le potentiel d’application pratique du blocage de XPO1.

Autres informations précieuses

  1. Directions potentielles pour la recherche clinique : Les futurs essais cliniques pourraient explorer l’application combinée d’inhibiteurs de XPO1 avec d’autres méthodes d’immunothérapie pour évaluer leur efficacité thérapeutique dans divers types de cancers.

  2. Recherche supplémentaire sur la voie ERK : Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour explorer le mécanisme spécifique d’ERK1/2 dans la régulation de la fonction des MDSCs, ainsi que les schémas de traitement combiné des inhibiteurs d’ERK avec les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires.

Cette étude fournit non seulement une nouvelle base théorique et des possibilités pratiques pour l’immunothérapie du cancer, mais indique également la direction pour les recherches futures connexes.