Analyse intégrée moléculaire et spatiale révélant la dynamique évolutive et les interactions tumorales-immunitaires du mélanome acral in situ et envahissant

Contexte académique de l’article

Le mélanome est une forme de cancer de la peau, et le mélanome acral (Acral Melanoma, AM) est une forme de mélanome qui se développe sur les paumes, la plante des pieds et sous les ongles, particulièrement répandue chez les populations asiatiques. Cependant, ce type de mélanome est souvent diagnostiqué à un stade avancé, ce qui conduit à un pronostic très mauvais. La détection précoce et la prévention des AM peuvent considérablement améliorer le pronostic des patients. Bien que de nombreuses recherches aient été menées ces dernières années sur les caractéristiques génomiques des mélanomes acryliens invasifs (Invasive Acral Melanoma, IAM), la compréhension des mélanomes acryliens in situ précoces (Acral Melanoma In Situ, AMIS) reste très limitée. Par conséquent, explorer la dynamique évolutive des AM depuis le stade in situ jusqu’au stade invasif, ainsi que leurs interactions avec le microenvironnement tumoral (Tumor Microenvironment, TME), constitue un objectif important de cette étude.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par des chercheurs tels que Liu Hengkang, Gao Qingwen et Feng Mei, parmi d’autres. Le premier auteur est affilié à plusieurs institutions, dont le Centre international de recherche médicale Peking University-Yunnan Baiyao. L’article a été publié dans la revue « Cancer Cell » le 10 juin 2024 par Elsevier, et est accessible via le lien suivant : https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.04.012.

Détails du processus de recherche

a. Processus de recherche

L’étude a rassemblé 287 patients atteints de mélanome acral, dont une cohorte principale de 147 patients, ainsi que deux cohortes de validation, totalisant 140 patients. Parmi ces patients, 146 étaient diagnostiqués comme AMIS et 141 comme IAM. La recherche a intégré six ensembles de données omiques : séquençage de l’exome entier (WES), séquençage multi-régional basé sur la microdissection par capture laser (LCM), séquençage en vrac d’ARN (RNA-Seq), séquençage d’ARN unicellulaire (scRNA-Seq), séquençage transcriptomique spatial et co-détection par indexation (CODEX) ainsi que des ensembles de données d’immunohistochimie (IHC).

Plus précisément, les principales étapes de la recherche étaient les suivantes : 1. Rassembler une cohorte de 287 patients atteints de mélanome acral. 2. Réaliser une analyse intégrée des six ensembles de données omiques, incluant le WES, la LCM et le séquençage multi-régional entre autres. 3. Séparer des échantillons tumoraux appariés et de haute pureté via LCM et analyser leurs caractéristiques génomiques. 4. Utiliser le scRNA-Seq pour analyser au niveau unicellulaire différents types cellulaires. 5. Effectuer le séquençage transcriptomique spatial pour explorer la distribution spatiale et les interactions entre les cellules tumorales et les composants du TME.

b. Principales conclusions des résultats

1. Comparaison des caractéristiques génomiques entre le mélanome acral in situ et le mélanome acral invasif :

   • Les échantillons IAM présentent une proportion plus élevée de mutations sous-clonales, indiquant un degré plus élevé d’hétérogénéité intratumorale (ITH).
   • Les résultats du WES montrent que quatre gènes pilotes (NRAS, KRAS, NF1 et KIT) ont des fréquences de mutation significativement plus élevées dans les échantillons IAM, appelés « gènes pilotes invasifs ».

2. Expériences in vivo et in vitro :

   • Les expériences montrent que les macrophages APOE+/CD163+ facilitent la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) des cellules tumorales via la voie IGF1-IGF1R.
   • La coloration de l’APOE et du CD163 chez les patients IAM est présentée comme un biomarqueur pronostique.

3. Analyse des transcriptomes spatiaux :

   • L’analyse transcriptomique spatiale révèle que les macrophages APOE+/CD163+ et les cellules tumorales présentant une EMT élevée ont un contact direct et des interactions étroites sur le plan spatial.

c. Valeur scientifique et applicative de l’étude

Cette étude possède une valeur clinique importante pour la détection précoce et le traitement du mélanome acral. En révélant les déterminants moléculaires clés au cours de l’évolution tumorale et leurs interactions avec le TME, cette recherche propose de nouvelles compréhensions pour la classification moléculaire des AM et leurs modes d’invasion.

Elle indique que l’expression de l’APOE et du CD163 peut servir de biomarqueur pronostique pour les patients IAM, et que les macrophages APOE+/CD163+ facilitent le processus d’EMT des cellules tumorales via la voie IGF1-IGF1R. Ces découvertes offrent de nouveaux potentiels cibles pour les thérapies ciblées.

d. Points forts de l’étude

• Découverte de gènes pilotes invasifs : Identification de quatre gènes pilotes (NRAS, KRAS, NF1 et KIT) et validation de leur fonction.
• Modèle évolutif sous-clonal : Révélation de l’instabilité génomique significative et de la proportion élevée de mutations sous-clonales dans les IAM.
• Nouvelle application de la transcriptomique spatiale : Démonstration de distributions spatiales claires et de leurs interactions avec les composants du TME, servant de modèle pour de futures recherches.

e. Autres informations précieuses

L’étude discute de l’importance du diagnostic précoce pour améliorer la survie des patients, et propose des recommandations pour distinguer les AMIS à forte invasion des AMIS plus indolents via des examens pathologiques de routine ou des dépistages génétiques. En outre, elle suggère un suivi régulier pour les patients AMIS après l’exérèse chirurgicale pour surveiller la progression de la maladie.

Conclusion

En intégrant divers ensembles de données omiques, cette étude a révélé la dynamique évolutive du mélanome acral depuis le stade in situ jusqu’au stade invasif et ses interactions tumorales-immunitaires, précisant le rôle important des macrophages APOE+/CD163+ dans la promotion de l’EMT des tumeurs et la prédiction du pronostic. Ces révélations offrent de nouvelles perspectives et directions pour la détection précoce et le traitement personnalisé des mélanomes acrals.