Maladie neurologique progressive avec hyperplasie gingivale causée par la déficience du gène TBC1D2B

Contexte

Ces dernières années, avec le développement rapide des technologies génomiques, les scientifiques ont acquis une compréhension plus approfondie de la relation entre les variations génétiques et les maladies humaines. De plus en plus d’études révèlent le rôle important de ces variations génétiques dans le développement neurologique et les maladies neurodégénératives. Le gène TBC1D2B appartient à la famille des protéines activatrices de GTPase spécifiques de Rab contenant le domaine Tre2-Bub2-Cdc16 (TBC) (TBC/RabGAPs). Des études antérieures ont déjà associé les variations bialléliques de perte de fonction du gène TBC1D2B à des troubles cognitifs et à l’épilepsie, avec ou sans hyperplasie gingivale, chez cinq patients. Cependant, la compréhension du spectre phénotypique et des mécanismes moléculaires des variations du gène TBC1D2B reste incomplète. Par conséquent, la dernière étude de Frederike L. Harms et al. vise à élucider davantage le rôle de ce gène dans les maladies neurologiques en rapportant cinq nouveaux patients porteurs de variations bialléliques de TBC1D2B et en décrivant en détail les caractéristiques moléculaires et cliniques des dix patients connus à ce jour.

Source de l’article

Cet article académique a été rédigé conjointement par plusieurs scientifiques, dont Frederike L. Harms, Jessica Erin Rexach, Stephanie Efthymiou, et d’autres, provenant d’institutions telles que l’University Medical Center Hamburg-Eppendorf en Allemagne, l’University of California Los Angeles aux États-Unis, et l’UCL Queen Square Institute of Neurology au Royaume-Uni. L’article a été publié dans l’European Journal of Human Genetics en 2024.

Processus de recherche

Sujets et méthodes de recherche

Cette étude a recueilli des échantillons de cinq nouveaux patients diagnostiqués (numérotés de 7 à 11) porteurs de variations bialléliques de TBC1D2B, obtenus par correspondance génétique ou référence. Les chercheurs ont effectué un séquençage génétique sur ces patients, analysé l’impact des variations de TBC1D2B sur les niveaux de transcription et de protéines, et décrit en détail les caractéristiques cliniques et moléculaires d’un total de dix patients porteurs de variations de TBC1D2B, en combinant les données avec celles des cinq patients précédemment rapportés.

Analyse génétique

Les chercheurs ont extrait l’ADN génomique du sang périphérique des sujets et effectué un séquençage de l’exome entier de troisième génération, un séquençage du génome entier et un séquençage de l’exome entier individuel. Lorsque nécessaire, les variations de TBC1D2B ont été vérifiées et séparées par séquençage Sanger. L’analyse des niveaux de transcription et de protéines de TBC1D2B a été effectuée sur deux des cinq patients, en utilisant la PCR quantitative en temps réel et le Western blot pour évaluer les niveaux d’ARNm et de protéines de TBC1D2B.

Analyse des données cliniques

En analysant les caractéristiques cliniques des dix patients porteurs de variations bialléliques de perte de fonction de TBC1D2B, l’étude a révélé :

1. Développement et cognition : La moitié des patients avait un développement normal dans l’enfance, l’autre moitié présentait un retard de développement. La plupart des patients ont montré une régression mentale entre 5 et 20 ans. Les troubles du langage étaient courants, certains patients n’ayant aucune capacité linguistique.

2. Gencives et mâchoire : Huit patients ont développé une hyperplasie gingivale dans la petite enfance, certains nécessitant une intervention chirurgicale. Huit patients présentaient une morphologie anormale de la mâchoire, parfois accompagnée de dysplasie fibreuse osseuse.

3. Épilepsie et anomalies neurologiques : La plupart des patients souffraient d’épilepsie, contrôlable par médicaments. Les anomalies neurologiques étaient diverses, incluant l’atrophie cérébrale et cérébelleuse, la dilatation des ventricules latéraux, et des troubles du comportement. Certains patients présentaient des troubles moteurs, allant jusqu’à nécessiter un alitement prolongé.

4. Vision et audition : La moitié des patients présentait divers degrés de déficience visuelle ou de cécité, un patient ayant des anomalies oculaires complexes. Plusieurs patients souffraient également de perte auditive bilatérale.

5. Autres caractéristiques cliniques : De nombreux patients présentaient des contractures des doigts et des orteils, et certains avaient une faible numération sanguine accompagnée de troubles hématologiques.

Analyse et statistiques des données

Le logiciel GraphPad Prism 8 a été utilisé pour l’analyse statistique des données quantitatives. L’analyse de variance unidirectionnelle (ANOVA) a été utilisée pour mesurer les niveaux de protéines, suivie du test post-hoc de Dunnett pour les comparaisons multiples (P < 0,05 considéré comme statistiquement significatif).

Principaux résultats de recherche

Caractéristiques moléculaires

L’étude a identifié 12 variations différentes de TBC1D2B, comprenant sept variations non-sens, trois décalages du cadre de lecture, une variation du site d’épissage et une variation faux-sens. Dans les fibroblastes des patients avec inactivation biallélique, les niveaux d’ARNm et de protéines de TBC1D2B étaient significativement réduits. Chez le patient 8 porteur de la variation c.360+1G>T, un transcrit anormal de TBC1D2B a été détecté dans les leucocytes, avec des niveaux d’ARNm significativement réduits.

Analyse des caractéristiques cliniques

Cette étude a résumé les caractéristiques phénotypiques principales des dix patients porteurs de variations bialléliques de TBC1D2B, incluant des troubles du développement, des crises d’épilepsie, une neurodégénérescence progressive, une hyperplasie gingivale et des anomalies de la mâchoire. Ces résultats suggèrent que le syndrome causé par la déficience du gène TBC1D2B est un syndrome génétique distinct et reconnaissable.

Conclusion et signification

La maladie liée à TBC1D2B est une affection neurologique progressive caractérisée par une hyperplasie gingivale et des anomalies de la mâchoire. L’étude révèle le rôle important de TBC1D2B dans la régulation de l’autophagie et du système lysosomal intracellulaire, expliquant ainsi le lien possible entre les troubles de la fonction neurologique et les maladies neurodégénératives à travers ce nouveau mécanisme.

Points forts de l’étude

1. Élargissement du spectre phénotypique des variations de TBC1D2B : Cette étude rapporte pour la première fois cinq nouveaux patients, élargissant considérablement le spectre phénotypique connu des variations de TBC1D2B.

2. Caractéristiques moléculaires et cliniques détaillées : En combinant les données moléculaires et les caractéristiques cliniques, cette étude présente en détail les caractéristiques principales du syndrome causé par les variations de TBC1D2B, établissant un cadre clair pour son phénotype de maladie.

3. Nouvelles perspectives sur l’autophagie et le système lysosomal intracellulaire : L’étude souligne le rôle important de TBC1D2B dans l’autophagie et le système lysosomal intracellulaire, suggérant que les défauts de ces systèmes pourraient être un mécanisme potentiel des maladies neurodégénératives, ouvrant ainsi de nouvelles pistes pour la recherche sur les mécanismes pathologiques et d’éventuelles stratégies thérapeutiques.

Cette étude a non seulement approfondi considérablement la compréhension de la fonction du gène TBC1D2B et des maladies associées, mais a également fourni une base théorique importante pour l’exploration de potentielles approches thérapeutiques.