Association potentielle entre l’instabilité somatique des répétitions CAG et le phénotype clinique des allèles intermédiaires du gène HTT

Contexte de l’étude

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative causée par une expansion des répétitions trinucléotidiques CAG (≥36 répétitions CAG) dans le gène HTT. Les allèles intermédiaires (AIs) avec 27-35 répétitions CAG ne sont généralement pas considérés comme une cause directe de la MH, mais leur association potentielle avec des symptômes neurocognitifs reste controversée. Des études antérieures ont montré que l’expansion somatique des CAG dans HTT peut influencer l’âge d’apparition de la MH, ce qui a conduit les auteurs à se demander si les allèles intermédiaires présentaient une instabilité somatique, et si l’expansion somatique des CAG pourrait jouer un rôle dans l’expression de phénotypes similaires à la MH chez certains porteurs d’AI.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Ainara Ruiz de Sabando, Marc Ciosi, Arkaitz Galbete, Sarah A. Cumming, Spanish HD Collaborative Group, Darren G. Monckton et Maria A. Ramos-Arroyo. Les auteurs sont affiliés à diverses institutions, dont l’Hospital Universitario de Navarra, l’Universidad Pública de Navarra et l’University of Glasgow. L’article a été publié dans l’European Journal of Human Genetics, volume 32 (pages 770-778) en 2024, avec une publication en ligne le 4 mars 2024.

Processus de recherche

Sujets et méthodes

L’étude a inclus des échantillons d’ADN sanguin de 164 patients atteints de MH et 191 porteurs d’AI, ainsi qu’un échantillon d’ADN cérébral d’un porteur symptomatique avec 33 répétitions CAG. Les chercheurs ont quantifié l’expansion somatique des CAG dans HTT en utilisant le système de séquençage MiSeq et ont effectué des analyses génotype-phénotype. De plus, une analyse détaillée des données cliniques et familiales a été réalisée pour quatre porteurs d’AI symptomatiques, avec une analyse du tissu cérébral post-mortem pour l’un d’entre eux.

Collecte d’échantillons et techniques de séquençage d’ADN

Tous les échantillons d’ADN ont été ré-analysés à l’Hospital Universitario de Navarra, avec la longueur des CAG de HTT déterminée par électrophorèse capillaire. Pour 355 porteurs d’allèles ≥27 CAG, la région de répétition de l’ADN a été séquencée à l’aide du système MiSeq pour quantifier le nombre de variants en fonction du nombre de répétitions CAG héréditaires. Pour éviter les interférences des produits de glissement PCR des longs allèles sur la précision, l’étude a sélectionné les échantillons pour l’étude de l’expansion somatique selon des critères spécifiques.

Résultats principaux

Expansion somatique dans l’ADN sanguin

L’étude a révélé que les allèles de toutes les gammes de CAG présentaient une expansion somatique dépendante de la longueur des CAG, en particulier pour les allèles plus longs. De plus, la proportion d’expansion somatique des AI et des allèles étendus dans l’ADN sanguin augmentait avec l’âge, avec des données montrant que la proportion d’expansion des CAG pour tous les AI augmentait de 0,004 pour chaque CAG supplémentaire et de 0,0001 par an.

Expansion somatique des CAG chez les porteurs d’AI symptomatiques

Les porteurs d’AI symptomatiques présentaient des symptômes moteurs (85%), cognitifs (27%) et/ou comportementaux (29%), avec un âge moyen d’apparition tardif (58,7 ± 18,6 ans). Cependant, la manifestation des symptômes n’était pas associée au nombre de répétitions CAG. Ceci est cohérent avec les observations précédentes de la littérature concernant les porteurs d’AI. Le séquençage MiSeq a révélé des expansions somatiques de +1 et +2 CAG dans différentes régions cérébrales chez le porteur de 33 CAG, avec la proportion d’expansion la plus élevée dans le striatum (10,3%) et la plus faible dans le cervelet (4,8%).

Conclusion de l’étude

L’étude démontre que les allèles intermédiaires de HTT présentent une instabilité somatique, mais n’a pas trouvé d’association directe avec les phénotypes similaires à la MH. Cependant, les chercheurs suggèrent que certains AI proches du seuil pathologique de la MH et avec un fond génétique susceptible pourraient manifester des symptômes neurocognitifs. L’étude souligne la continuité de l’expansion somatique au locus HTT, plutôt que des catégories cliniquement définies (normal, intermédiaire, pénétrance réduite, pénétrance complète).

Points forts de l’étude

Un point fort majeur de cette étude est la première validation de l’instabilité somatique des allèles intermédiaires de HTT dans le sang et le tissu cérébral, révélant l’influence de la longueur des CAG et de l’âge sur l’expansion somatique grâce à un grand échantillon et des techniques de séquençage de haute précision. De plus, l’analyse détaillée du tissu cérébral d’un porteur symptomatique de 33 CAG a renforcé la crédibilité de l’étude.

Valeur de la recherche

Cette étude a une valeur scientifique importante pour comprendre la progression de la MH au niveau génétique. En explorant l’instabilité somatique des allèles intermédiaires de HTT, l’étude offre une nouvelle perspective pour une compréhension et une prédiction plus précises du risque de développer la MH. En même temps, cette recherche aide à expliquer les symptômes neurocognitifs potentiels chez les individus proches du seuil pathologique des allèles HTT, faisant progresser davantage la recherche sur la MH et les maladies connexes.

Ce rapport nous permet de comprendre l’importance de cette étude et ses implications potentielles pour la MH et d’autres maladies neurocognitives. Les futures recherches nécessiteront plus de données de suivi à long terme et des analyses clinico-pathologiques à grande échelle pour confirmer et étendre ces découvertes.