Directive du groupe de travail néerlandais sur la pharmacogénétique concernant les interactions gène-médicament pour les antiépileptiques CYP2C9, HLA-A et HLA-B

Contexte

La pharmacogénétique (PGx) étudie comment les variations génétiques influencent la réponse individuelle aux médicaments, dans le but d’utiliser ces connaissances pour guider le choix et le dosage des médicaments, optimiser le traitement médicamenteux, prévenir les effets indésirables et parvenir à un traitement plus sûr et plus rentable. Bien que la pharmacogénétique soit largement reconnue dans le domaine médical mondial, son application dans la pratique clinique quotidienne reste un défi.

Pour aider les cliniciens à mettre en œuvre la pharmacogénétique, l’Association royale néerlandaise des pharmaciens (KNMP) a créé en 2005 le groupe de travail néerlandais sur la pharmacogénétique (DPWG). L’objectif du DPWG est de développer des recommandations de dosage pharmacogénétique basées sur une revue systématique de la littérature et d’intégrer ces recommandations dans les systèmes informatisés de prescription, de délivrance et de surveillance automatisée des médicaments. Le double objectif des directives du DPWG est de fournir les informations nécessaires pour traduire les résultats des tests PGx en phénotypes prédits et de fournir des conseils pour la programmation des recommandations thérapeutiques dans les systèmes locaux d’aide à la décision clinique.

Aperçu de l’article

Cet article a été rédigé par Lisanne E. N. Manson, Marga Nijenhuis, Bianca Soree et d’autres auteurs, affiliés à diverses institutions telles que le Centre médical universitaire de Leyde, l’Association royale néerlandaise des pharmaciens et l’Université de Groningen. Il a été publié en ligne le 3 avril 2024 dans le “European Journal of Human Genetics”, dans le but de présenter les interactions gène-médicament liées aux antiépileptiques, en particulier les interactions entre le gène CYP2C9 et la phénytoïne, le gène HLA-A et la carbamazépine, ainsi que le gène HLA-B et la carbamazépine, la lamotrigine, l’oxcarbazépine et la phénytoïne.

Détails de l’étude

Méthodologie

L’étude a utilisé une approche de revue systématique pour examiner les interactions gène-médicament entre les gènes CYP2C9, HLA-A et HLA-B et les antiépileptiques, et a proposé des recommandations de traitement médicamenteux.

Tout d’abord, les chercheurs ont passé en revue les connaissances de base sur ces gènes et médicaments. Le gène CYP2C9 influence principalement le métabolisme de la phénytoïne, tandis que les allèles HLA-A et HLA-B sont associés aux effets indésirables cutanés liés à la carbamazépine, la lamotrigine, l’oxcarbazépine et la phénytoïne. En particulier, les porteurs de HLA-B*15:02 présentent un risque plus élevé d’effets indésirables cutanés graves lors de l’utilisation de ces médicaments.

L’étude a examiné les preuves des interactions gène-médicament pertinentes par une recherche systématique de la littérature et a fourni une description détaillée des recommandations de traitement médicamenteux. Le processus de revue comprenait le filtrage de la littérature, la synthèse des résumés et la formulation de recommandations, tous les classements de la littérature et les scores de pertinence clinique étant décidés collectivement par les membres du DPWG.

Principaux résultats

CYP2C9 et phénytoïne :

L’étude a révélé que le polymorphisme du gène CYP2C9 peut entraîner une réduction de l’activité enzymatique, augmentant ainsi les concentrations plasmatiques de phénytoïne et le risque d’effets indésirables. Par exemple, les génotypes CYP2C9*1/*3, *1/*2, *2/*2, *2/*3 et *3/*3 ont tous montré une augmentation des effets indésirables de la phénytoïne. Par conséquent, pour ces groupes de génotypes variants, le DPWG recommande de réduire la dose quotidienne à 70-75% ou 40-50% de la dose standard.

HLA et antiépileptiques :

Des allèles spécifiques du gène HLA, tels que HLA-B*15:02, sont associés à une augmentation significative des réactions indésirables graves aux médicaments comme le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (TEN) causées par la phénytoïne, la carbamazépine, la lamotrigine et l’oxcarbazépine. Ces réactions se produisent généralement au cours des trois premiers mois de traitement. Par conséquent, le DPWG recommande de choisir des médicaments alternatifs pour les patients porteurs de HLA-B*15:02 lorsque cela est possible. Pour les patients porteurs des allèles HLA-A*31:01 et HLA-B*15:11, il convient également de peser les avantages de l’utilisation du médicament par rapport au risque d’effets indésirables et de choisir des alternatives si possible.

Carbamazépine, oxcarbazépine et lamotrigine :

Chez les patients porteurs de HLA-B*15:02, le risque de SJS/TEN induit par la carbamazépine est significativement accru, jusqu’à 10 fois plus élevé que pour les trois autres antiépileptiques. Par conséquent, le DPWG recommande fortement d’éviter l’utilisation de carbamazépine chez ces patients. De même, la lamotrigine et l’oxcarbazépine présentent également un risque accru d’effets indésirables cutanés, mais dans une moindre mesure que la carbamazépine. Par conséquent, si leur utilisation ne peut être évitée, les patients doivent être immédiatement avertis de signaler toute éruption cutanée.

Signification de l’étude

Cette directive du DPWG, basée sur une revue systématique et une discussion collective, propose des recommandations de traitement médicamenteux personnalisé basées sur les interactions gène-médicament, visant à améliorer la sécurité et l’efficacité du traitement médicamenteux en prévenant les effets indésirables. Sa signification clinique réside dans : 1. Amélioration de la sécurité de l’utilisation clinique des médicaments : En guidant le choix et l’ajustement de la dose des médicaments par des tests génétiques personnalisés, réduisant ainsi le risque d’effets indésirables. 2. Orientation des cliniciens : Fournir des recommandations spécifiques de traitement médicamenteux et des textes pour les systèmes d’aide à la décision clinique, facilitant l’interprétation et l’application des résultats des tests génétiques. 3. Promotion de l’amélioration des systèmes de surveillance des médicaments : Intégrer des recommandations de médication personnalisée dans les systèmes de prescription informatisés, améliorant ainsi le niveau de surveillance automatisée des médicaments.

Points forts de l’étude

1. Preuves solides : L’étude garantit que toutes les recommandations ont une base théorique et empirique solide grâce à une revue systématique d’une grande quantité de littérature.
2. Forte applicabilité : Les recommandations du DPWG ont une forte applicabilité clinique et fournissent des textes spécifiques pour les fenêtres contextuelles ou la consultation dans les systèmes de prescription électronique, facilitant l’application par les médecins et les pharmaciens dans la pratique.
3. Médication personnalisée : Guider la sélection et l’ajustement de la dose des médicaments individuels par des tests génétiques, maximisant l’efficacité tout en minimisant les effets indésirables.

Valeur et signification

À travers cette étude, le DPWG fournit des orientations pharmacogénétiques scientifiques et pratiques, aidant les cliniciens à mieux comprendre et appliquer les informations génétiques individuelles pour optimiser le traitement médicamenteux et améliorer la sécurité et l’efficacité du traitement pour les patients. Cette étude est non seulement importante pour la pratique clinique, mais fournit également une référence précieuse pour la recherche future en pharmacogénétique et l’élaboration de directives cliniques.

Conclusion

Le groupe de travail néerlandais sur la pharmacogénétique, à travers une recherche systématique et une collaboration multidisciplinaire, a proposé un ensemble détaillé de directives sur les interactions gène-médicament pour les antiépileptiques. Ces directives contribuent non seulement à prévenir les effets indésirables des médicaments et à améliorer la sécurité et l’efficacité du traitement médicamenteux, mais elles favorisent également l’application de la pharmacogénétique dans la pratique clinique, fournissant un soutien important pour le développement de la médecine personnalisée.