Probable Nouvelle Mutation APP Met671Leu dans une Famille Han Chinoise avec une Maladie d'Alzheimer à Début Précoce

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Une étude sur une nouvelle mutation de la maladie d’Alzheimer précoce

La maladie d’Alzheimer (MA), une maladie neurodégénérative courante, représente 60 à 70 % de tous les cas de démence. Ces dernières années, avec le vieillissement de la population mondiale et l’évolution des facteurs environnementaux, l’incidence de la MA a augmenté d’année en année, et on prévoit que le nombre de patients triplera d’ici 2050. Selon les statistiques, environ 50 millions de personnes dans le monde sont touchées par la démence, un chiffre qui devrait augmenter rapidement dans les prochaines décennies. Cependant, les recherches sur la maladie d’Alzheimer précoce (Early-Onset Alzheimer’s Disease, EOAD) restent relativement limitées. L’EOAD fait référence à la MA dont les symptômes cliniques apparaissent avant l’âge de 65 ans, dont environ 10 % présentent une hérédité autosomique dominante.

Parmi les nombreux gènes pathogènes, APP (codant pour la protéine précurseur de l’amyloïde), PSEN1 (codant pour la préséniline 1) et PSEN2 (codant pour la préséniline 2) sont les mutations génétiques les plus couramment associées à la MA. Le gène APP est le premier à avoir été découvert en lien avec l’EOAD, et le peptide bêta-amyloïde (amyloid-beta peptide, Aβ) produit par son traitement anormal est le principal composant des plaques séniles dans le cerveau des patients atteints de MA. Des études ont rapporté 54 mutations faux-sens ou non-sens connues du gène APP dans le monde entier.

Cette étude explore une nouvelle mutation du gène APP découverte dans une famille chinoise Han et sa relation avec l’EOAD.

Auteurs et informations sur la publication de l’étude

Cette étude a été menée par Limin Ma et son équipe à l’hôpital affilié à l’Université de Zhengzhou, Henan, en Chine. L’article a été publié dans le journal “Neuromolecular Medicine”, volume 26, numéro 6, 2024. Les membres de l’équipe de recherche proviennent principalement du centre de gestion de la santé, du département de neurologie et du département de radiologie de cet hôpital. L’article a été soumis le 27 septembre 2023, accepté le 19 novembre 2023 et publié exclusivement par Springer Science+Business Media, LLC.

Processus de recherche

L’équipe de recherche a mené une étude approfondie sur une famille comprenant 13 membres. Parmi ces membres, trois étaient décédés et les neuf autres ont fourni des échantillons de sang. Le cas index était une femme droitière de 54 ans qui avait progressivement développé une perte de mémoire et des troubles cognitifs depuis quatre ans, suivis d’une aggravation progressive des symptômes cliniques, se manifestant par une désorientation et une incapacité à utiliser une imprimante.

Pour comprendre pleinement les causes de la MA dans cette famille, l’équipe de recherche a suivi les étapes suivantes :

  1. Évaluation clinique Des données détaillées sur l’historique médical et familial ont été obtenues en communiquant avec la patiente et ses proches. De plus, le cas index a subi divers examens, notamment une IRM cérébrale, une TEP au 18F-FDG, une ARM cérébrale, une TEP cérébrale au 18F-Florbetapir (AV-45), une analyse du liquide céphalorachidien (LCR) pour l’amyloïde et une évaluation neuropsychologique.

  2. Tests génétiques Des tests génétiques ont été effectués sur le cas index et les membres de sa famille, 100 individus normaux sans liens de parenté et 100 patients atteints de MA sporadique, principalement en utilisant le séquençage de l’exome entier et le séquençage Sanger.

  3. Analyse des biomarqueurs du liquide céphalorachidien Le LCR a été prélevé par ponction lombaire, et les niveaux d’Aβ1-42, Aβ1-40, de protéine tau totale (t-tau) et de protéine phospho-tau à t181 (p-tau) ont été quantifiés par dosage immuno-enzymatique en phase solide (ELISA).

Lors du séquençage de l’exome entier, une nouvelle mutation faux-sens a été détectée, à savoir une mutation ponctuelle de A à T à la position 2011 (c.2011A > T) dans l’exon 16 du gène APP, entraînant le remplacement de la méthionine (M) par la leucine (L). L’analyse de co-ségrégation a confirmé la présence de cette mutation chez trois patients de la famille (les trois porteurs de la mutation mais non encore malades) et chez trois autres membres normaux, mais elle n’a pas été trouvée chez trois autres membres non affectés de la famille, ni chez 100 individus normaux sans liens de parenté, ni chez 100 patients atteints de MA sporadique.

Résultats de l’étude

Les résultats de l’étude ont montré que l’IRM cérébrale du cas index révélait une atrophie cérébrale, en particulier du cortex entorhinal, de l’hippocampe temporal et une dilatation des ventricules latéraux. La TEP au 18F-FDG a montré un hypométabolisme dans les régions frontale, temporale, pariétale et hippocampique. L’imagerie TEP au 18F-florbetapir (AV-45) a révélé des dépôts de protéine Aβ dans le cortex cérébral. L’analyse du LCR a montré une diminution du rapport Aβ42/Aβ40 et une augmentation du niveau de protéine tau phosphorylée pathologique.

Le nouveau site de mutation du gène APP (c.2011A > T, p.M671L) dans cette famille n’a été trouvé ni chez 100 témoins normaux ni chez 100 patients atteints de MA sporadique. Des alignements de séquences multiples et des comparaisons de séquences d’organismes différents ont révélé que cette mutation entraînait un changement d’acide aminé hautement conservé. De plus, après analyse par 23 logiciels de prédiction, 70 % (16⁄23) ont considéré la mutation p.M671L comme délétère. Martin Citron et al. ont découvert que les cellules présentant l’unité de double mutation de la famille suédoise (app670/671) produisaient 6 à 8 fois plus d’Aβ que les cellules normales, la mutation M671L étant la principale cause.

Conclusion et importance

Cette étude rapporte pour la première fois une nouvelle mutation p.M671L (c.2011A > T) du gène APP dans une famille chinoise Han. Les changements des biomarqueurs détectés dans le LCR et l’imagerie TEP au 18F-Florbetapir (AV-45) sont cohérents avec la présentation pathologique de la MA. Les données suggèrent que la mutation p.M671L du gène APP pourrait être la principale cause de la pathogénicité de la double mutation APP suédoise (K670N et M671L). L’étude montre que le mécanisme pathogène de cette mutation nécessite une validation supplémentaire par des expériences animales.

Cette étude fournit non seulement une nouvelle direction pour la recherche sur les mécanismes pathogènes de la MA, mais aussi une base théorique importante pour le développement de stratégies de diagnostic précoce et de traitement. Grâce à une étude approfondie de la famille, elle révèle le lien entre une nouvelle mutation génétique et la MA, ouvrant de nouvelles perspectives pour un traitement personnalisé de la MA à l’avenir.

Points forts de l’étude

  1. Découverte d’une nouvelle mutation du gène APP associée à la maladie d’Alzheimer précoce dans une famille chinoise Han.
  2. Analyse détaillée de l’imagerie cérébrale et des biomarqueurs du LCR révélant le mécanisme pathologique.
  3. La haute conservation de la mutation et sa classification comme délétère par la plupart des logiciels de prédiction renforcent la crédibilité et l’importance des résultats de l’étude.

Dans les futures recherches, des expériences animales supplémentaires et un suivi à long terme aideront à confirmer l’effet biologique de cette mutation et son mécanisme spécifique dans le processus de développement de la MA. Cette étude est importante pour comprendre la base génétique de la MA et promouvoir la médecine personnalisée.