肥満は垂体-肝臓のUPR通信を破壊しNAFLDの進行につながる

2024-08-13 Tue
肥満が下垂体-肝臓UPR通信を妨げNAFLD進行を引き起こす背景と研究目的近年、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）の発生率が顕著に上昇しています。研究によれば、肥満はNAFLDの主要なリスクファクターとして、全身のホルモン、炎症、代謝バランスに影響を与え、肝臓の免疫・代謝恒常性を破壊します。しかし、肥満が下垂体自体の恒常性に及ぼす影響と、NAFLD進行の具体的なメカニズムは未だ明らかではありません。下垂体は重要な内分泌器官であり、全身のホルモン、炎症、代謝、エネルギー恒常性において重要な役割を果たします。著者らは肥満が下垂体に与える影響がNAFLDの発展をさらに加速する可能性があると考えました。したがって、本研究は肥満がどのように下垂体の未折叠蛋白反応（UPR）に影響を与えるかを探り、この影響がどのように肝臓のUPR欠陥を引き起こし、最終的にNAFLDの進行をもたらすかを解明することを目的としています。
研究の出所と著者情報本稿は”Obesity disrupts the pituitary-hepatic upr communication leading to nafld progression”というタイトルで、Qingwen Qian、Mark Li、Zeyuan Zhangらによって執筆され、2024年7月2日に《Cell Metabolism》に掲載されました。主な著者はアメリカのUniversity of Iowa Carver College of Medicine、University of South Carolina、University of Kansas Medical Center、Harvard T.H. Chan School of Public Healthなどの一流研究機関に所属しています。
研究方法とステップ研究フローRNAシーケンス解析：RNAシーケンス（RNA-seq）を利用して、通常の食事と高脂肪食（HFD）下での痩せマウスと肥満マウスの絶食と再摂食条件下での下垂体トランスクリプトームの変化を分析しました。結果は、通常のマウスの再摂食が下垂体トランスクリプトームを著しく変化させた一方、HFDマウスではこの変化が著しく減少していました。
免疫蛍光分析：免疫蛍光（IF）分析を通じて、痩せマウスと肥満マウスの下垂体におけるIre1aとXbp1タンパク質の発現レベルを比較しました。結果は、肥満が下垂体におけるIre1aとXbp1の発現を著しく抑制するが、他のUPR分枝（例：Perk）には影響を与えないことが示されました。
ヒトサンプル分析：さらに、RNAシーケンスとIF分析を通じて、肥満患者と痩せ患者の下垂体におけるIRE1aとXBP1の発現差異を検証したところ、肥満が下垂体のUPRシグナル経路を抑制することが一致して示されました。
ERストレス測定：ATF6LD-cLUC分泌レポーター遺伝子とUPRE-LUCレポーター遺伝子を用いて、肥満が下垂体ER機能に及ぼす影響を測定しました。結果は、肥満がERストレスを増加させ（ATF6LD-cLUC分泌の増加を介して）、適応性UPR（UPRE活性の低下）を抑制することを示しました。
単一細胞RNAシーケンス分析：痩せマウスと肥満マウスの下垂体で単一細胞RNAシーケンス(scRNA-seq)を行い、肥満が下垂体前葉細胞の構成を顕著に変化させないが、マクロファージ浸潤と炎症誘導性マクロファージ関連遺伝子発現を増加させることが分かりました。
実験介入：クロドロン酸ナトリウム（Clodronate）を用いて急性に肥満マウスの下垂体マクロファージを除去し、その効果を下垂体のUPRシグナル経路とホルモン分泌に対して検証しました。結果は、マクロファージの除去が肥満マウスの下垂体XBP1とsXBP1の発現を著しく向上させ、ホルモン分泌を改善することを示しました。
実験とデータ解析下垂体と肝臓UPR実験：下垂体IRE1aノックアウトマウスモデル（Ire1 Pko）を生成し、下垂体IRE1のNAFLD進行における役割を研究しました。RNA-seq解析は、下垂体IRE1a欠陥が肝線維化と脂肪変性関連遺伝子の発現を著しく下方調節することを示しました。
肝組織学分析：油赤O染色と肝臓トリグリセリド（TG）含量の測定を通じて、下垂体IRE1a欠陥がマウスの肝脂肪変性とTG含量を増加させることが示されました。
ホルモンと代謝機能テスト：下垂体IRE1欠陥が全身的な代謝レベル、エネルギー消費、ホルモン分泌に及ぼす影響を評価しました。IRE1欠陥マウスは脂肪量の増加とエネルギー消費の減少を示し、肝機能が著しく損なわれていました。
マウス肝特異的THRBアゴニスト治療：肝特異的甲状腺受容体β（THRB）アゴニストMGL-3196を用いて肥満マウスを治療し、肥満マウスのグルコース不耐症と肝脂肪変性が著しく改善されることを示しました。
sXBP1過剰発現実験：アデノウイルスを介して肝臓sXBP1をIRE1 Pkoマウス内で過剰発現させ、肝sXBP1の過剰発現がこれらのマウスの全身グルコース恒常性と肝脂肪変性を著しく改善することを示しました。
研究結果と意義主要な結果肥満が下垂体のIre1a-Xbp1 UPRシグナル経路を著しく抑制する。
肥満およびヒト肥満患者の下垂体で、UPRシグナル経路関連遺伝子の発現が著しく低下。
マクロファージ浸潤と炎症促進遺伝子が著しく増加。
Ire1欠陥が下垂体のホルモン分泌機能を低下させ、全身的な甲状腺ホルモン（TH）恒常性を乱し、生理的および肝病理的変化を引き起こす。
研究の結論肥満は下垂体のUPRシグナルを抑制し、下垂体-肝臓UPR通信を中断することで、NAFLDの進行を加速させます。MGL-3196を使用して肝THRBを活性化することで、肥満に関連する代謝障害が大幅に改善されます。したがって、下垂体UPR機能をターゲットにした戦略は、新たな治療法として、NAFLDを含む肥満関連の代謝疾患を緩和する可能性があります。
研究のハイライト肥満が下垂体UPRシグナル経路に与える影響とそのNAFLD進行における重要な役割を初めて明らかに。
新たな臓器間UPR通信メカニズムを提案し、下垂体ホルモンが肝UPRを調節する重要な役割を強調。
多様な革新的な実験方法とモデルを用いて、肥満による下垂体-肝UPR通信の分子メカニズムを体系的に検証。
研究の価値本研究は、肥満とNAFLDの病理メカニズムを理解するための新たな視点を提供するだけでなく、新たな医療介入手段の開発に科学的な基盤を提供します。下垂体と肝UPR経路機能を改善することで、肥満関連の代謝疾患の進行を軽減および逆転させる可能性があります。
付加情報著者らは、研究で使用した実験方法、RNAシーケンス、免疫蛍光、単一細胞RNAシーケンス、電子顕微鏡などの技術を詳細に説明しており、データの信頼性と研究結果の信憑性を確保しています。研究は複数の科学基金および機関によってサポートされ、全ての著者は利益相反が存在しないことを声明しており、研究の公正性と科学性が保証されています。