APOE4ホモ接合体はアルツハイマー病の別の遺伝的形態を表します

2024-05-22 Wed
APOE4ホモ接合体はアルツハイマー病の独自の遺伝型を代表序論アルツハイマー病（Alzheimer’s disease、AD）は現代医学が未だ克服していない神経変性疾患の一つで、通常は複雑な遺伝的背景を持ちます。3つの遺伝子（APP、PSEN1、PSEN2）の変異が早発性常染色体優性アルツハイマー病（Autosomal Dominant Alzheimer’s Disease, ADAD）を引き起こす場合、数十の遺伝子の変異がより一般的な散発性（晩発性）ADのリスク増加と関連しています。その中でも、APOEは最も顕著な遺伝的リスク因子です。散発型ADに比べ、APOE決定性的遺伝型ADはより高い致病浸透性、臨床症状発現年齢の予測可能性、明らかに特徴化された病理、臨床及び生物標識物の変化を示します。
既存のAPOE4ヘテロ接合体およびホモ接合体がADに与える生物学的影響に関する研究本研究は、アメリカ国立アルツハイマー病協働センター（NACC）および５つの大型AD生物標識物コホートのデータに基づき、APOE4ホモ接合体が臨床、病理および生物標識物の変化とADの関係において独自の遺伝性ADタイプを構成するかどうかを深く探究することを目的としています。
研究チームと発表時期この研究はJuan Fortea、Jordi Pegueroles等の科学者たちによって共同で完成されました。彼らはそれぞれ、Sant Pau Memory Unit、San Pau Biomedical Research Institute、Universitat de Barcelona、Wisconsin Alzheimer’s Disease Research Centerなどの機関に所属しています。論文は2024年5月に『Nature Medicine』誌に発表されました。

研究手順研究には病理学的研究と臨床研究の2つの部分が含まれます。これにより、APOE4ホモ接合体におけるAD生物学の全面的な浸透性およびADADやダウン症関連ADとの予測性を検証します。
病理学研究NACCデータセット中の3297名の脳提供者の病理データを分析しました。普遍的に受け入れられているADNCスコアリングシステムを使用してこれらの神経病理負担を定量化しました。このスコアリングシステムのAPOE4ホモ接合体およびAPOE3ホモ接合体における分布状況をさらに分析しました。また、異なる年齢群のAD生物標識物レベルの調査や遺伝子用量効果、症状予測、ならびにADADおよびダウン症関連ADの基準モデルとの比較も行いました。
臨床研究臨床研究は、アルツハイマー病神経画像イニシアチブ（ADNI）, A4研究、ALFA研究、Wisconsin Register for Alzheimer Prevention（WRAPプロジェクト）およびOASIS3プロジェクトの10039人の被験者を対象に行いました。異なるAPOE遺伝子型の個体のADリスク、臨床発現年齢およびそれに伴う変化する生物標識物についてさらに研究を進めました。これらのADスペクトラム全体にわたる多中心データベースを通して、研究チームは多モーダルAD生物標識物の情報庫を構築し、APOE4ホモ接合体ADの臨床及び病理学的特徴を明らかにしました。
研究結果病理学的発見APOE4ホモ接合体が示すほぼ完全なADの生物学的浸透性は、年齢を問わず平均して中から高度のADNCスコアを呈示しました。
臨床研究の発見APOE4ホモ接合体は体内標識物においてより高い異常生物標識物のレベルを示しました。例えば、65歳時点で大部分のAPOE4ホモ接合体が明らかなアミロイド蛋白レベルの異常を示しました。生物標識物の浸透性は年齢の増加とともに徐々に強まり、特に80歳時には88％のAPOE生物標識物が異常を示しました。
臨床表示の予測性生物標識物および臨床症状の変化に基づいて、発症年齢の高い予測性を実現しました。APOE4ホモ接合体の症状発症年齢は、ADAD患者やダウン症関連AD患者と類似しており、他の遺伝的に決定されたADカテゴリーと一致する年齢およびタイムラインを示しました。
議論と研究価値結論この研究は、APOE4ホモ接合体が別の種類の遺伝的に決定されたAD型であるという明確な証拠を提示し、ADADやダウン症関連ADと比較して、彼らの類似性をさらに確定しました。大規模な多中心データに基づき、研究チームはAPOE4ホモ接合体の顕著な生理的特性を解析しました。
遺伝学の再形成ADの遺伝子配置および特性が既に再定義されたことに伴い、APOE4ホモ接合体のようなものは、新たな遺伝および疾患指標を用いて区別すべきであり、APOE4ヘテロ接合体とホモ接合体を統合して分析すべきではありません。AD研究においては、異なる民族における生物学的モデルを確立するための研究が必要です。