リポ多糖誘発性敗血症の管理のために血管高透過性を逆転させるデュアルパイプライン乳酸除去戦略
二重経路乳酸除去戦略に基づく革新的敗血症治療研究
背景紹介
敗血症（sepsis）は、血液感染に対する宿主の免疫応答の異常によって引き起こされる多臓器機能不全であり、この深刻な疾患は長期にわたり世界的な公衆衛生問題の脅威となっています。現代医学が数多くの進歩を遂げたにもかかわらず、敗血症の診断と治療は依然として困難に直面しています。統計によると、敗血症は毎年約1,100万人の死亡を引き起こし、世界の総死亡者数の約5分の1を占めています。集中治療室（ICU）では、敗血症の死亡率は依然として25〜30％に達しています。現在の臨床治療法は症状緩和を中心にしており、例えば早期の液体蘇生や広域抗生物質の使用などが挙げられます。しかし、抗生物質耐性、全身性免疫障害、特効薬の欠如などの要因により、現行の治療法では敗血症の高い死亡率や罹患率を著しく低下させることができていません。
乳酸（lactate）は敗血症の重要な生物学的マーカーとして、その血中蓄積は敗血症の死亡率や血管透過性に直接関係しています。病理生理学において、乳酸の過剰蓄積は低酸素環境や炎症のカスケード反応によって引き起こされるだけでなく、肝臓や腎臓の機能障害による代謝除去能力の低下も関与しています。乳酸は血管内皮細胞間の接着タンパク質であるVE-カドヘリン（VE-cadherin）の分解を促進し、内皮バリア機能を喪失させ、血管の透過性を増加させることで多臓器機能不全を引き起こすと考えられています。そのため、循環乳酸を除去して血管の完全性を安定化させることが、敗血症治療の潜在的な戦略とされています。しかし、現行の乳酸代謝に基づく調節方法はまだ敗血症の治療分野に普及していません。
研究の出所と研究内容
本研究は天津工業大学材料学院、青島大学化学院、および吉林大学化学院の研究者によって共同で実施されました。この論文は2025年に《Advanced Healthcare Materials》に掲載されたオリジナル研究で、「二重経路乳酸除去戦略」に基づく新しい治療法を提案し、脂多糖（Lipopolysaccharides, LPS）誘導性敗血症に対処することを目的としています。
研究チームの目標は、ナノマテリアルを開発して乳酸を除去し、血管内皮の完全性を回復させ、最終的に敗血症患者の生存率を向上させることです。この研究の核心は、高い生体適合性を持つナノハイブリッド（lox@hmno2-p[5]a）を設計し、「乳酸生成の抑制」と「乳酸摂取の増加」の二つの側面から乳酸の双方向調節を実現することにあります。そして、この戦略の効果を敗血症モデルマウスで検証しました。
研究の詳細なプロセス
1. 研究対象と設計
本研究の焦点は、新しいナノハイブリッド（lox@hmno2-p[5]a）の設計、合成、および検証にあります。その具体的な手順は以下の通りです：
ナノハイブリッドの構造と機能の設計：乳酸分解の触媒として乳酸酸化酵素（Lactate Oxidase, LOX）を用い、それを空洞状の二酸化マンガン（Hollow Manganese Dioxide, HMnO2）ナノ粒子に封入してlox@hmno2複合体を形成しました。また、主体–客体相互作用を持つピララレン（Pillar[5]arene, P[5]A）を導入してLPSを捕捉し、さらに乳酸生成を抑制することを目指しました。
ナノハイブリッドの製造と修飾：研究チームは、シリカテンプレート法を用いて空洞状ナノ粒子を製造する技術を開発し、その後、複数のステップにより乳酸酸化酵素やP[5]A修飾透明質酸（Hyaluronic Acid, HA）を粒子表面に負荷しました。
体外性能評価：酸素生成実験、乳酸分解実験、LPS捕捉実験を通じてlox@hmno2-p[5]aの触媒および捕捉能力を実証しました。
体内治療効果の確認：LPS誘導の敗血症モデルマウスを作成し、血液および主要臓器の乳酸やLPSレベルの変化、多臓器機能の回復を観察することで、ナノハイブリッドの治療効果を確認しました。
2. ナノハイブリッドの機能特性と特殊な評価方法
乳酸除去機能：lox@hmno2は乳酸酸化を通じて過酸化水素（H2O2）を生成し、H2O2はHMnO2の触媒作用で酸素（O2）に分解され、触媒サイクルを形成して乳酸を持続的に分解します。実験データによると、20 mMの乳酸溶液中でlox@hmno2-p[5]aは1時間で9 mMの乳酸を消費することが示されました。
LPS捕捉能力：動的光散乱（DLS）および等温滴定量（ITC）を利用し、水溶液環境でP[5]Aが静電相互作用を介してLPSと複合体を形成し、炎症における乳酸生成を効果的に抑制することが証明されました。
内皮バリア保護効果：内皮細胞モデルでは、lox@hmno2-p[5]aが乳酸を減らし、VE-カドヘリンの発現を安定化させることで、内皮透過性を有意に低下させる結果が示されました。
主な研究結果
治療前後の乳酸およびLPSレベルの動態変化：lox@hmno2-p[5]aを静脈注射したところ、敗血症モデルマウスの血中乳酸濃度は48時間以内に52.2％減少し、LPSレベルは65％減少しました。
炎症反応の抑制：TNF-αやIL-6などの炎症因子のレベルが著しく低下し、この低下は組織損傷の軽減と敗血症モデルマウスの生存率の向上（100％）に寄与しました。
多臓器機能の回復：組織学的分析により、lox@hmno2-p[5]a治療後の組織では炎症細胞の浸潤が著しく減少し、組織構造が正常に回復したことが確認されました。
研究の意義とハイライト
科学的意義
本研究は敗血症の病因メカニズム分野において新たな知見を提供し、内皮バリア機能の喪失における乳酸の重要な役割を明らかにしました。乳酸およびその関連シグナルの調節をターゲットとすることで、他の代謝性疾患（例：腫瘍代謝）における研究への示唆も与えました。
応用価値
「二重経路乳酸除去戦略」は、敗血症患者における炎症反応を介入する新しい可能性を示し、高効率で低毒性のナノ医薬品の開発につながる可能性があり、臨床治療に新たな道を提供します。
技術的ハイライト
研究で導入されたP[5]A大環分子とH2O2酸素生成に基づく循環触媒戦略は、ナノ材料と生物医学分野において高度な革新性を持ち、学際的な潜在力を示しました。
結論
新しい「二重経路乳酸除去戦略」を通じて、本研究はナノエンジニアリングに基づく敗血症治療の可能性を成功裏に証明しました。本研究は炎症抑制と内皮保護療法の最前線を提示すると共に、複雑な全身性疾患に取り組むナノ医学の独自の利点を示しました。この研究の成功は、敗血症や他の代謝障害疾患の治療に新たな研究分野を開拓し、世界的な保健問題への積極的な解決策を提供します。