次世代口腔潰瘍管理の新たなブレークスルー：冷却大気圧プラズマとナノゲル薬物システムの融合応用

背景紹介

口腔潰瘍は、人類で最も一般的な粘膜疾患の一つであり、患者の生活の質に大きな影響を与えます。疫学研究のデータによると、成人の約27.9%が口腔潰瘍に悩まされています。大多数の人では、この疾患は1～2週間以内に自然治癒しますが、糖尿病、癌、ウイルス感染、自己免疫疾患を抱える患者では、口腔潰瘍が慢性化し、反復発生する病状に発展し、さらには深刻な全身健康問題を引き起こすリスクがあります。これには栄養失調や脱水が含まれます。さらに、頭頸部癌の治療を受けている患者のうち、65%もの人々が治療による重篤な口腔粘膜炎を発症し、それに伴う潰瘍が激しい痛みや食事困難を引き起こし、患者の生活の質を大幅に低下させます。

現在、市場で使用されている口腔潰瘍治療薬（口腔膜剤、スプレー、粉末、軟膏など）は、効果の持続時間が短いこと、粘着性が低いこと、浸透効果が不十分であることなどの課題が多いです。これらの局所治療方法は、口腔内の湿潤環境および動的な環境の制約を受け、薬物が迅速に除去されたり、粘着性が不十分であったりする結果として、治療効果が十分でないのです。既存の薬物開発方向ではこれらの不利な要素を完全に克服できていないため、口腔潰瘍を迅速に治癒させ、持続的な高い薬効を持ち、安全性が優れた治療法を見つけることが急務となっています。

上記の問題を解決するため、本研究は冷却大気圧プラズマ（Cold Atmospheric Plasma、CAP）とナノゲル（nanogel）薬物システムを組み合わせた革新的な治療法を提案しました。CAPは、新たに注目されているプラズマ医学技術であり、安全性が高く、治療の可能性が高いという特徴から研究界で関心を集めています。CAPが生成する活性種（reactive oxygen and nitrogen species, RONS）は、生物組織の表面特性を変化させ、薬物の組織浸透性および付着性を向上させます。また、ナノゲルシステム（GCN）はグルコースオキシダーゼ（Glucose Oxidase, GOx）とカタラーゼ（Catalase, CAT）を統合して酸素生成キャリアとして機能し、傷口の微環境に安定した酸素を供給することで、潰瘍の治癒効果を大幅に向上させることが期待されています。

論文の基本情報

この研究は、Yanfen Zhengら20名以上の研究者により共同で完成され、主な著者は厦門医学院、厦門大学、ハルビン医科大学、北京大学およびオーストラリアのクイーンズランド工科大学などの国際的な研究機関から参加しています。本研究の成果は、高レベル科学雑誌《Advanced Healthcare Materials》の2025年最新号に掲載されています。

研究の全プロセス詳細

1. 冷却大気圧プラズマ装置の開発および特性評価

研究チームは、口腔環境での安全かつ効果的な治療を実現するため、携帯型3D多孔冷却大気圧プラズマ噴射装置を開発しました。同装置はヘリウムガスを給気として使用し、電極システムによって安定したプラズマ噴射を生成し、光学発光分光（Optical Emission Spectroscopy, OES）を用いて装置性能をテストしました。その結果、装置が活性種（ヒドロキシラジカル（·OH）、活性窒素（N2+）、オゾン（O3）など）を効果的に生成できることが明らかになりました。また、生理食塩水条件下で人体体液と適合する有効物質を生成可能であることが示されました。さらに、豚皮およびヒト歯茎線維芽細胞（human gingival fibroblasts, HGF）モデルで装置の生体安全性を検証し、温度が30～33°Cで安定しており、組織損傷の兆候がないことが確認されました。

2. 冷却大気圧プラズマの細胞および薬物吸収の増強メカニズムの検証

走査型電子顕微鏡（Scanning Electron Microscopy, SEM）を使用した観察により、CAP処理が細胞表面に微細な孔を生成することが確認されました。しかしながら、細胞全体の構造を破壊することはなく、これらの微細孔はナノゲル（GCN）薬物の吸収を促進します。さらに、透過型電子顕微鏡（Transmission Electron Microscopy, TEM）による観察により、CAPがGCNナノ粒子の細胞取り込み量を有意に増加させることが確認されました。その後の蛍光染色実験では、CAPが細胞膜のリン脂質二重層構造に干渉し、ナノゲル薬物の膜透過吸収効率を向上させることが示されました。

3. ナノゲルの特性最適化とCAPとの協調応用

GCNナノゲルにはグルコースオキシダーゼ（GOx）とカタラーゼ（CAT）が組み込まれ、多段階化学合成および架橋重合技術を使用して酸素生成能力が長持ちするよう構築されています。この研究では、ナノゲルとCAPを細胞および動物モデルにおいて組み合わせて応用しました。CAP処理後、ナノゲル表面が増加した微孔および折りたたみ状の突起物を示し、CAPがナノ材料の分散性を向上させ、粒子凝集を減少させることを表しています。粒径解析では、CAP処理後に粒子の凝集が減少し、分散性が向上したことが確認され、生物組織の吸収および生物利用率の向上に寄与することが示唆されました。

4. ラットモデルにおける治療効果評価

本研究は、SDラット口腔潰瘍モデルにおいてCAPとGCNの治療効果をさらに探求しました。実験は4つのグループに分けられました：対照群、未治療群、西瓜霜群、CAP単独治療群、およびCAP+GCN治療群です。10日間の治療期間中に、CAPおよびCAP+GCN群は、潰瘍面積の縮小、組織修復速度、炎症反応の低下などの面で、対照群および従来の薬物療法群を有意に上回りました。HE染色および酵素結合免疫吸着実験（ELISA）の結果によって、特にCD16+マクロファージ浸潤とEGFR（上皮成長因子受容体）の活性化において、優れた再上皮化効果および炎症調節能力が確認されました。

5. 分子メカニズム査定および免疫微小環境解析

多パラメーター免疫蛍光（immunofluorescence, IF）標識および分析により、CAPとGCN治療の組み合わせが重要な免疫細胞の浸潤パターンを調節できることが示されました。例えば、未処理群に比べて、CAP治療ではCD15+好中球の割合が顕著に低下し、同時にCD16+およびEGFR+細胞の共局在現象が増加しました。この分子メカニズムは、炎症の調節と線維芽細胞の活性化を通じて、傷口の修復を促進する可能性があります。

研究結論と意義

研究は、CAPとGCN治療の組み合わせが口腔潰瘍治癒において卓越した効果を示すことを検証し、従来の限界がある治療法への全く新しい代替戦略を提案しました。本研究のハイライトは以下の通りです：

• 治療効果の顕著性：CAP+GCNはラットモデルにおいて、西瓜霜よりも顕著に潰瘍治癒を加速。
• メカニズム革新：CAP処理が活性種生成、細胞膜構造変化、および免疫調節を通じて治療効果を向上させることを初めて証明。
• 高い安全性：CAP装置およびGCNがヒト線維芽細胞に対して優れた細胞相容性を示し、明確な毒性が認められない。
• 臨床応用の可能性：低コストおよび小型化設計を持つ携帯型CAP装置が、将来の臨床展開のための技術基盤を提供。

展望

本研究は、口腔潰瘍および他の局所粘膜疾患治療の新しい方向性を示しました。将来的には、ヒト臨床試験における応用効果をさらなる探求が可能であり、糖尿病潰瘍など慢性傷の治療分野への応用拡大が期待されます。さらに、本研究で示唆されたCD16およびEGFR共局在分子メカニズムは、今後の免疫調節と組織再生研究に重要な参考を提供します。最後に、この最先端研究は、冷却大気圧プラズマの生物医学における広範なポテンシャルを再び裏付け、プラズマ医学のさらなる発展を推進しました。