5-ヒドロキシトリプタミンによるヒストン修飾制御が肝転移を駆動する仕組みの研究

学術背景

癌の転移は、特に肝臓などの内臓器官への転移が患者の死亡の主な原因となっています。神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumors, NETs）は、高い転移能力を持つ一群の腫瘍で、特に神経内分泌前立腺癌（neuroendocrine prostate cancer, NEPC）や小細胞肺がん（small cell lung cancer, SCLC）などは肝転移率が高く、予後が極めて不良です。癌転移のメカニズムに関する研究は進展していますが、神経伝達物質（neurotransmitter）が免疫細胞との相互作用を通じて神経内分泌腫瘍の転移を促進するメカニズムはまだ十分に解明されていません。

5-ヒドロキシトリプタミン（5-hydroxytryptamine, 5-HT）は重要な神経伝達物質であり、近年の研究では癌進行において重要な役割を果たすことが明らかになっています。例えば、5-HTは腫瘍細胞の増殖と侵襲を促進することが示されています。しかし、5-HTが腫瘍微小環境中の免疫細胞（例：中性好中球）を介して癌の転移を促進するかどうかは未解決の問題でした。中性好中球の細胞外トラップ（neutrophil extracellular traps, NETs）は、DNAと抗菌タンパク質からなる網状構造で、本来は病原体を殺傷するために放出されますが、近年の研究ではNETsが循環腫瘍細胞を引き寄せたり休眠状態の腫瘍細胞を活性化したりすることで転移を促進する可能性が指摘されています。

したがって、本研究では5-HTが中性好中球のヒストン修飾を調節してNETsの形成を誘導し、その結果として神経内分泌腫瘍の肝転移を促進するかどうかを検討しました。

論文の出典

本論文はKaiyuan Liu、Yingchao Zhangら多数の研究者が共同で完成し、研究チームはShanghai Jiao Tong University School of Medicine、Renji Hospital、Shanghai Cancer Instituteなどの機関から成ります。論文は2025年にJournal of Clinical Investigation (JCI)に掲載され、タイトルは「5-ht orchestrates histone serotonylation and citrullination to drive neutrophil extracellular traps and liver metastasis」です。

研究フローと結果

1. 中性好中球とNETsがNEPCの肝転移に果たす役割

研究チームはまず、多オミックス解析ツールIOBRを用いてSU2C前立腺がんデータセットを分析し、肝転移巣の中性好中球の浸潤レベルが他の転移部位よりも著しく高いことを発見しました。さらに、小鼠モデル（NEPC肝転移モデル）を用いた流式細胞術と免疫蛍光染色により、早期肝転移巣に大量の中性好中球の浸潤とNETsの形成があることが確認されました。

実験結果は、NETsの形成がNEPC細胞の遊走と接着を促進することを示しており、DNase I（NETsを分解する酵素）を用いて処理すると肝転移巣の数が有意に減少し、小鼠の生存期間が延長することがわかりました。これらの結果は、中性好中球とNETsがNEPCの肝転移に重要な役割を果たしていることを示唆しています。

2. NEPC由来の5-HTがNETsの形成と肝転移を促進する

研究チームは、NEPC細胞が5-HT合成酵素TPH1を高発現し、大量の5-HTを分泌することを見出しました。in vitro実験では、5-HTがマウスおよびヒトの中性好中球のNETs形成を著しく誘導することが示されました。さらに、TPH1遺伝子をノックダウンしたNEPC細胞はNETsの形成を効果的に誘導できず、5-HTの補充によりこの機能が回復することがわかりました。

小鼠モデルでは、TPH1をノックダウンしたNEPC細胞の肝転移能力が著しく低下し、5-HTの補充によりこの現象が逆転することが示されました。これらの結果は、NEPCが分泌する5-HTがNETsの形成を誘導して肝転移を促進することを示しています。

3. TGM2によって媒介されるヒストン5-ヒドロキシトリプタミル化（H3Q5ser）がNETsの形成を促進する

研究チームはさらに、5-HTがNETsの形成を誘導する分子メカニズムを探索しました。彼らは、5-HTが血清素輸送体（serotonin transporter, SERT）を介して中性好中球内に入ると、転グルタミンアーゼ2（transglutaminase 2, TGM2）によってヒストンH3の第5位グルタミン残基に5-ヒドロキシトリプタミル化（H3Q5ser）が起こり、これによりクロマチンの脱凝縮（chromatin decondensation）とNETsの形成が促進されることを発見しました。

実験結果は、TGM2阻害剤またはSERT阻害剤フルオキセチン（fluoxetine）が5-HT誘導のH3Q5serとNETsの形成を著しく抑制することを示しています。さらに、TGM2遺伝子をノックアウトした小鼠の中性好中球はNETsを効果的に形成できないことがわかりました。これらの結果は、TGM2によって媒介されるH3Q5serがNETsの形成に重要な役割を果たしていることを証明しています。

4. TGM2とPAD4が協調してヒストン修飾を制御する

研究チームはまた、H3Q5serとヒストンシトルリン化（histone citrullination, H3cit）が相互強化効果があることを発見しました。PAD4はH3citを触媒する重要な酵素であり、TGM2とPAD4は物理的に結合し、共にH3Q5serとH3citの沈着を促進します。実験結果は、TGM2またはPAD4の阻害によりこれら2つのヒストン修飾レベルが低下し、NETsの形成が抑制されることを示しています。

さらに、in vitro実験とゲノム解析（CUT&Tagシーケンス）により、H3Q5serとH3citがゲノム上で有意に共定位し、NETsの形成に関連する遺伝子を共に制御することが明らかになりました。

5. 5-HTシグナル経路を標的とした治療の潜在的な価値

研究チームは、SERT阻害剤フルオキセチン（Zoloft）がNEPC、SCLC、甲状腺髄様癌（medullary thyroid cancer）の肝転移を効果的に抑制することを発見しました。小鼠モデルでは、フルオキセチンが肝転移巣の数を著しく減少させ、H3Q5serとNETsの形成を抑制することが示されました。

結論と意義

本研究は、5-HTがTGM2によって媒介されるヒストン5-ヒドロキシトリプタミル化とPAD4によって媒介されるヒストンシトルリン化を誘導して中性好中球がNETsを形成し、神経内分泌腫瘍の肝転移を駆動する分子メカニズムを明らかにしました。この発見は、神経伝達物質が癌転移に及ぼす影響についての理解を深めるとともに、5-HTシグナル経路を標的とする抗転移治療の新たな方向性を提供します。

研究のハイライト

1. 革新的な発見：ヒストン修飾を調節してNETsの形成を誘導し、癌転移を促進する5-HTのメカニズムを初めて明らかにしました。
2. 多分野の交差：神経生物学、免疫学、エピジェネティクスを組み合わせ、癌転移研究に新しい視点を提供しました。
3. 臨床応用の可能性：FDA承認の抗うつ薬フルオキセチンがNETsの形成と癌転移を抑制する可能性があり、ドラッグリポジショニング（既存薬の新用途開発）の重要な根拠を提供しました。

その他の価値ある情報

本研究はさらに、TGM2とPAD4の協調作用がアルツハイマー病などの他の疾患でも重要な役割を果たす可能性を示しており、さらなる研究が期待されます。また、研究チームが開発した多オミックス解析ツールとCUT&Tagシーケンス技術は、エピジェネティクス研究に重要な方法論的支援を提供しています。

本研究は、神経内分泌腫瘍の肝転移の新規メカニズムを明らかにするとともに、新たな抗転移治療戦略を開発するための重要な根拠を提供しています。