腸管上皮細胞由来のIL-34が移植片対宿主病（GVHD）を緩和する役割に関する学術報告

1. 学術的背景

移植片対宿主病（Graft-versus-Host Disease, GVHD）は、同種造血幹細胞移植（Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation, allo-HSCT）後の重篤な合併症であり、特に消化管（gastrointestinal, GI）GVHDは、急性期の罹患率と死亡率の主要な決定要因です。GVHDの病態生理は、免疫系の複雑な相互作用に関与しており、適応免疫と自然免疫の両方が関わっています。制御性T細胞（Regulatory T Cells, Tregs）はGVHDによる炎症を抑制する主要な役割を果たしますが、免疫寛容を促進する他の経路を探求し活用することは、依然として重要な目標です。
近年、マクロファージ（macrophages）がGVHDにおいて果たす役割は明確ではなく、特に消化管における役割は未解明のままです。マクロファージの生存と増殖は、コロニー刺激因子-1受容体（Colony-Stimulating Factor 1 Receptor, CSF-1R）とのリガンド相互作用に依存しています。インターロイキン-34（Interleukin-34, IL-34）はCSF-1Rの別のリガンドであり、当初は主に皮膚や脳で発現すると考えられていましたが、その後、多様な組織で広く存在し、免疫調節において重要な役割を果たすことが明らかになりました。しかし、IL-34がGVHDにおいてどのように作用し、特にマクロファージを調節することで消化管GVHDの炎症を緩和するかについては、まだ完全には解明されていません。
本研究の目的は、IL-34が消化管GVHDにおいて果たす役割、特にマクロファージの極性化と炎症軽減における具体的なメカニズムを探求し、GVHD治療の新たな標的を提供することです。

2. 論文の出典

本研究は、Aditya Rayasam、Alison Moeら研究者によって共同で行われ、米国ウィスコンシン医科大学（Medical College of Wisconsin）をはじめとする複数の機関が参加しました。研究論文は2025年2月12日に『Science Translational Medicine』誌に掲載されました。

3. 研究デザイン

3.1 研究目的

本研究の核心的な目標は、IL-34が消化管GVHDにおいてどのように作用するかを明らかにし、特にマクロファージの極性化を調節して炎症反応を軽減するメカニズムを検証することです。研究チームは一連の実験を通じて、IL-34が腸管上皮細胞で発現し、マクロファージとT細胞の調節に役割を果たすことを検証し、その潜在的臨床応用価値を探求しました。

3.2 研究方法とプロセス

3.2.1 動物モデルと実験グループ

研究では、主要組織適合複合体（Major Histocompatibility Complex, MHC）が異なるマウスモデル（B10.Br → C57BL/6）を使用してGVHDを再現しました。実験は、骨髄移植（Bone Marrow, BM）を受けた対照群と脾細胞移植を受けたGVHD群に分けて行われました。さらに、IL-34遺伝子欠損（IL-34−/−）マウスモデルを構築し、IL-34がGVHDにおいて果たす役割を研究しました。

3.2.2 マクロファージの表現型とトランスクリプトーム解析

フローサイトメトリー（Flow Cytometry）と単細胞RNAシーケンシング（Single-Cell RNA Sequencing, scRNA-seq）技術を用いて、研究チームはGVHDマウスの結腸内のマクロファージの表現型とトランスクリプトーム特性を解析しました。その結果、GVHDマウスのマクロファージは、促炎症性（Ly6C+）と抗炎症性（Ly6C−）のサブタイプを含む、著しい表現型およびトランスクリプトームの異質性を示しました。

3.2.3 IL-34の機能検証

IL-34がGVHDにおいて果たす役割を検証するため、研究チームはGVHDマウスにリコンビナントIL-34を投与し、生存率、炎症反応、および組織病理学的変化を評価しました。さらに、骨髄キメラマウス（Chimeric Mice）モデルを作成し、IL-34が造血系および非造血系において果たす役割を研究しました。

3.2.4 ヒトサンプル検証

研究では、ヒトの同種造血幹細胞移植（Allogeneic HSCT）患者の結腸生検サンプルを解析し、IL-34が腸管上皮細胞で発現することを確認するとともに、GVHDの病態変化との関連性を検証しました。

3.3 主要な結果

3.3.1 IL-34のGVHDにおける保護作用

研究では、IL-34の欠如がGVHDマウスの死亡率、腸管上皮細胞死、およびバリア機能障害を著しく悪化させることが明らかになりました。一方、リコンビナントIL-34の投与はGVHDの死亡率と炎症反応を大幅に減少させ、IL-34がGVHDにおいて保護的に作用することが示されました。

3.3.2 IL-34によるマクロファージ極性化の調節

IL-34の欠如は、マクロファージを促炎症性表現型へと極性化させ、結腸内のCD4+ GM-CSF+ T細胞の蓄積を増加させました。しかし、リコンビナントIL-34の投与により、これらの促炎症性細胞の数が顕著に減少しました。

3.3.3 IL-34依存的なApoE発現

メカニズム研究では、IL-34の保護作用が、マクロファージにおけるアポリポプロテインE（Apolipoprotein E, ApoE）の発現に依存していることが明らかになりました。ApoEはGVHDマウスの結腸内で顕著に上昇し、その抗炎症作用と密接に関連していました。

3.3.4 ヒトサンプル検証結果

GVHD患者の結腸生検において、IL-34は腸管上皮細胞で発現し、ApoEは固有層マクロファージで発現しており、IL-34とApoEがヒトGVHDにおいて同様の細胞局在を示すことが確認されました。

3.4 結論と意義

本研究表明、腸管上皮細胞由来のIL-34は、マクロファージの極性化を調節することで消化管GVHDの炎症反応を軽減することがわかりました。IL-34の保護作用は、マクロファージにおけるApoEの発現に依存しており、この発見はGVHD治療の新たな潜在的な標的を提供するものです。

4. 研究のハイライト

• 重要発見：IL-34はGVHDにおいてマクロファージの極性化を調節することで保護的に作用し、そのメカニズムはApoEの発現に依存しています。
  
• 革新手法：単細胞RNAシーケンシングと骨髄キメラモデルを用いることで、IL-34のGVHDにおける具体的な作用メカニズムを解明しました。
  
• 臨床応用価値：リコンビナントIL-34は、特に消化管炎症の緩和において、GVHD治療の有効な戦略となる可能性があります。

5. その他の有用な情報

研究では、IL-34の発現がGVHD患者の組織損傷の程度と関連していることも明らかになりました。これは、臨床診断と治療のための新たなバイオマーカーとなり得ます。さらに、研究チームが提示したIL-34依存的なApoEメカニズムは、GVHDにおけるマクロファージの役割を探求する今後の研究に新たな方向性を提供するものです。