脳卒中後のがんリスクとエピジェネティック年齢加速の関係

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脳卒中 がんリスク エピジェネティック時計 DNAメチル化 生物学的年齢の加速

背景と意義

がんと脳卒中は、世界中で主要な疾患負担および死因の一因であり、その関連性が注目されています。統計によると、がん患者の約6％が生涯のいずれかで脳卒中を経験し、一方で脳卒中患者のがん罹患リスクは一般人の2倍となります。また、脳卒中（虚血性および出血性のいずれも）ががん診断の前兆となる場合があることが示唆されています。このような複雑な病態関係を理解することは、その潜在的なメカニズムを解明するために必要不可欠です。

DNAメチル化（DNA methylation, DNAm）はエピジェネティクス研究の中核であり、特定のCpG部位のメチル化状態を評価することでエピジェネティック時計（epigenetic clocks）を構築し、個人の生物学的年齢（biological age, B-age）を正確に予測することが可能です。研究では、生物学的年齢の加速ががんや脳卒中などの疾患リスクと有意に関連していることが示されています。しかし、脳卒中後のがんリスクと生物学的年齢加速との関連については、これまで十分な検討が行われていません。

本研究はSuárez-Pérezらによって実施され、Genome Medicine誌に掲載されました。この研究は、脳卒中後のがん発症リスクと生物学的年齢加速の潜在的な関係を調査し、さらにエピジェネティックマーカーが健康予測に果たす役割を検証することを目的としています。

出典

本研究は、スペイン・バルセロナのHospital del Mar病院および付属研究機関で実施されました。主要著者はAntoni Suárez-Pérez、Adrià Macias-Gómezらであり、最終の責任著者はJordi Jiménez-CondeとAngel Oisです。本研究はHospital del Mar脳卒中登録コホート（BASICMAR）の長期追跡データに基づいており、症例収集期間は2005年から2014年、追跡期間の終了は2023年1月までとなります。

方法とプロセス

研究デザイン

本研究は、前向き観察コホートデザインで実施されました。BASICMAR登録データベースから940例が選択され、そのうち既往にがんの病歴がある患者、脳卒中後3か月以内にがんと診断された患者、または追跡期間が3か月未満の患者を除外しました。最終的に基準を満たした648例が研究対象となり、主要アウトカムは追跡期間中のがん発症率としました。

データ収集と処理

  1. DNAメチル化の測定：

    • 脳卒中発症後24時間以内に採取された全血サンプルからDNAを抽出し、Illumina Human Methylation 450KおよびEpic Beadchipプラットフォームを使用してメチル化を測定しました。
    • 品質管理：検出率が99％未満のCpG部位および性別不一致のサンプルを除外し、NoobおよびBMIQメソッドでデータを標準化しました。

  2. エピジェネティック時計の計算：

    • Hannum、Horvath、PhenoAge、Zhang（BLUPおよびENモデルを含む）およびEpiTocなどのエピジェネティック時計を使用して各患者の生物学的年齢を推定しました。
    • 免疫細胞数の影響を制御するために、内在性エピジェネティック年齢加速（Intrinsic Epigenetic Age Acceleration, IEAA）および外在性エピジェネティック年齢加速（Extrinsic Epigenetic Age Acceleration, EEAA）を計算しました。

  3. 追跡とがん診断：

    • 追跡期間中に医療記録および患者との定期的な接触を通じてデータを取得し、がん診断は腫瘍科医によって確認されました。

統計分析

  • Cox回帰モデルおよびFine-Grayサブディストリビューションリスクモデルを用いて、EEAA、IEAA、EpiToc推定値とがん発症リスクとの独立した関連を評価しました。
  • 性別、脳卒中の種類、アルコール消費、喫煙歴などの潜在的な交絡変数を調整しました。
  • Benjamini-Hochberg法を用いて多重比較における偽陽性率を制御しました。

結果

集団特性とがん発症率

  • 中央追跡期間8.15年（IQR：3.84–10.94年）で、648例中83例（12.8％）ががんと診断され、最も多いのは消化器系腫瘍（41％）でした。
  • がんが発症しなかった患者と比較して、がん患者は男性の割合が高く（71.1％ vs. 57.7％）、アルコール消費も多い傾向がありました（41.0％ vs. 28.5％）。

エピジェネティック年齢とがんリスク

  1. EEAAとがんリスク：

    • Hannum時計のEEAAはがんリスクと有意に関連し、EEAAが1年増加するごとにがんリスクが6％増加しました（HR = 1.06, 95％ CI: 1.02–1.10, p = 0.002）。
    • ZhangおよびEpiToc時計の推定値も単変量解析で有意な関連が見られましたが、競合リスクモデルでは一部の結果が名目的な有意性にとどまりました。

  2. IEAA分析：

    • IEAAの結果はEEAAと一致し、エピジェネティック年齢加速の重要性をさらに裏付けました。

  3. EpiToc時計：

    • 細胞分裂の累積回数を表す指標であるEpiTocは、未補正および年齢補正値のいずれもがんリスクと関連し、それぞれ27.6％および28.8％のリスク増加が見られました。

性別と脳卒中の種類の影響

  • Zhang時計のEEAAは女性においてがんリスクと有意に関連しましたが、男性では同様の傾向が見られませんでした。
  • 脳卒中の種類（虚血性または出血性）とエピジェネティック年齢加速およびがんリスクとの関係に有意な影響は見られませんでした。

結論と意義

本研究は、脳卒中患者におけるエピジェネティック年齢加速（特にHannum時計のEEAA）ががん発症リスクと独立して関連していることを初めて示しました。これにより、エピジェネティックマーカーが健康予測に果たす潜在的な役割が強調されます。本研究の結果は、エピジェネティックデータと臨床特徴を統合することで、脳卒中後の高リスク患者のスクリーニングに新たなツールを提供する可能性があります。

また、本研究は性別やがんサブタイプ、脳卒中の種類がエピジェネティック老化とがんリスクの関係に与える影響を探るさらなる研究の必要性を示唆しています。将来の研究では、サンプルサイズを拡大し、急性期および慢性期の複数の時間点でDNAメチル化データを収集して、これらの発見の普遍性と信頼性を検証する必要があります。

制限事項

  • サンプルサイズが限られているため、一部の潜在的な関連が検出されなかった可能性があります。
  • 末梢血DNAメチル化データは、一部のがんに関連する組織特異的なメチル化パターンを完全に反映していない可能性があります。
  • 急性期のサンプル採取が生物学的年齢推定に影響を与える可能性があります。

本研究は15年間にわたる追跡と複数のエピジェネティック時計の統合分析を通じて、脳卒中患者におけるがんリスク予測の新しい方向性を提供する堅実な証拠を示しています。