転移性ホルモン感受性前立腺癌患者におけるダロルタミドとアンドロゲン除去療法の併用の有効性と安全性
ダロルタミドとアンドロゲン除去療法（ADT）を併用した転移性ホルモン感受性前立腺癌患者に対する第III相ARANOTE試験
学術的背景
転移性ホルモン感受性前立腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC）は、前立腺癌の一般的なタイプであり、患者はアンドロゲン除去療法（androgen-deprivation therapy, ADT）を受けた後、一定期間治療に反応します。しかし、ほとんどの患者は最終的に転移性去勢抵抗性前立腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）に進行し、この段階では予後が悪く、患者の生活の質が著しく低下します。したがって、mHSPCからmCRPCへの進行を遅らせることは、患者の全生存期間（overall survival, OS）だけでなく、生活の質を改善するためにも重要です。
近年、複数の第III相臨床試験により、ADTとアンドロゲン受容体経路阻害剤（アビラテロン、エンザルタミド、またはアパルタミド）を併用することで、mHSPC患者のOSを有意に延長し、mCRPCへの進行を遅らせることが示されています。しかし、これらの併用療法は実際の臨床現場での使用において、薬剤のアクセシビリティ、忍容性、安全性、薬物相互作用、医療提供者の教育などの課題が残っています。そのため、疾患の進行を効果的に遅らせ、かつ良好な忍容性を持つ治療法を見つけることが、現在のmHSPC治療分野における重要なニーズとなっています。
ダロルタミド（Darolutamide）は、構造的に独特な強力なアンドロゲン受容体阻害剤であり、血液脳関門透過性が低く、薬物相互作用の可能性が限られているため、高齢者や多剤併用が必要な患者に特に適しています。これまで、ダロルタミドは非転移性去勢抵抗性前立腺癌（nmCRPC）およびmHSPCの第III相臨床試験で、有意な有効性と良好な安全性を示してきました。これらの積極的な結果に基づき、ARANOTE試験は、ダロルタミドとADTを併用（化学療法を併用しない）した場合のmHSPC患者における有効性と安全性を評価することを目的としています。
論文の出典
この研究は、Fred Saadら18名の著者によって共同で行われ、カナダのモントリオール大学病院、ラトビアのP. Stradiņš臨床大学病院、米国のカロライナ泌尿器科研究センターなど、複数の国の有名医療機関から参加しています。論文は2024年9月16日に『Journal of Clinical Oncology』（JCO）に掲載され、DOIはhttps://doi.org/10.1200/JCO-24-01798です。
研究の流れ
試験設計
ARANOTE試験は、BayerとOrion Pharmaがスポンサーとなった、世界的なランダム化二重盲検プラセボ対照第III相臨床試験です。試験は、アジア、ラテンアメリカ、ヨーロッパ、オーストラリア、ニュージーランド、カナダ、南アフリカなど15か国の133のセンターで実施されました。試験設計は、第一著者とBayerが共同で行い、すべての参加センターの研究プロトコールおよび関連文書は倫理委員会によって承認されました。試験は、ヘルシンキ宣言および国際医薬品規制調和会議（ICH）の良好な臨床試験実施基準（GCP）に従って行われ、すべての患者は登録前にインフォームドコンセントを提供しました。
患者と介入
適格患者は、18歳以上で、組織学的または細胞学的に前立腺腺癌と診断され、従来の画像診断により転移性疾患が確認された男性患者です。患者は、東部腫瘍共同研究グループ（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜2で、ランダム割り付け前の12週間以内にADTを開始している必要があります。患者は2：1の比率でランダムに割り付けられ、ダロルタミド600 mgを1日2回またはプラセボを投与され、同時にADTを継続しました。治療は、画像診断による疾患の進行、許容できない毒性、新しい抗癌治療の開始、患者または医師の判断、または研究薬の中断が28日を超えるまで続けられました。
研究評価
治療およびフォローアップ期間中、患者は12週間ごとに臨床評価を受けました。主要エンドポイントは、画像診断に基づく無増悪生存期間（radiological progression-free survival, rPFS）であり、副次エンドポイントには、OS、後続の全身抗癌治療の開始時間、mCRPCへの進行時間、前立腺特異抗原（PSA）の進行時間、PSA <0.2 ng/mlの割合、および疼痛の進行時間が含まれます。有害事象（adverse events, AEs）は、米国国立がん研究所の共通毒性基準（CTCAE v5.0）に従ってグレード付けされました。
統計分析
サンプルサイズの計算は、主要エンドポイントであるrPFSの差に基づいて行われ、214の進行イベントを観察するために約665人の患者が必要とされ、試験が90％の統計的検出力を持つように設計されました。主要分析は、層別化ログランク検定を使用して行われ、副次エンドポイントは、層別化Cox回帰モデルを使用して分析されました。
主な結果
患者の特徴
2021年3月から2022年8月までの間に、669人の患者がランダムに割り付けられ、そのうち446人がダロルタミドとADTの併用治療を受け、223人がプラセボとADTの併用治療を受けました。患者の中央年齢は70歳で、31.2％がアジア人、9.7％が黒人でした。ほとんどの患者のECOGパフォーマンスステータスは0（49.8％）または1（47.2％）で、68.3％の患者のGleasonスコアは8以上でした。72.5％の患者が新たに転移性疾患を発症し、12.0％の患者が内臓転移を有していました。
主要エンドポイント
主要分析のカットオフ日（2024年6月7日）において、ダロルタミドとADTの併用はrPFSを有意に改善し、プラセボとADTの併用と比較して、画像診断による進行または死亡のリスクを46％減少させました（HR = 0.54、95％CI：0.41-0.71、p <0.0001）。ダロルタミド群の中央rPFSは未達であり、プラセボ群の中央rPFSは25.0か月でした。ダロルタミドのrPFSの利点は、高容量および低容量疾患の患者を含むすべてのサブグループで一貫していました。
副次エンドポイント
主要分析のカットオフ日において、ダロルタミド群のOS結果は、プラセボ群と比較して有益な傾向を示しました（HR = 0.81、95％CI：0.59-1.12）。また、他のすべての副次エンドポイントで臨床的な利点が観察されました。ダロルタミドは、mCRPCへの進行時間（HR = 0.40、95％CI：0.32-0.51）および疼痛の進行時間（HR = 0.72、95％CI：0.54-0.96）を有意に延長しました。さらに、ダロルタミド群では、PSA <0.2 ng/mlの割合がプラセボ群よりも有意に高かった（62.6％対18.5％）。
安全性
ダロルタミド群とプラセボ群の有害事象の発生率は類似しており、ほとんどの有害事象はグレード1または2でした。ダロルタミド群の疲労の発生率はプラセボ群よりも低く（5.6％対8.1％）、有害事象による治療中止の割合も低かった（6.1％対9.0％）。
結論
ARANOTE試験の結果は、ダロルタミドとADTの併用がmHSPC患者において有効性と忍容性を有することを確認し、rPFSを有意に改善し、良好な安全性を示しました。これらの結果は、特に化学療法が適さない患者にとって、mHSPC治療の新たな選択肢を提供します。
研究のハイライト
- rPFSの有意な改善：ダロルタミドとADTの併用は、画像診断による進行または死亡のリスクを有意に減少させ、すべてのサブグループで一貫していました。
- 良好な安全性：ダロルタミドの有害事象の発生率は低く、疲労の発生率はプラセボ群よりも低かった。
- 広範な適用性：試験は、高齢者や異なる人種グループを含む世界中の複数の地域の患者をカバーし、結果は広範な代表性を持っています。
研究の意義
ARANOTE試験の結果は、特に化学療法を併用しない場合のmHSPC治療におけるダロルタミドの使用をさらに支持しています。ダロルタミドの有効性と安全性は、mHSPC患者にとって重要な治療選択肢となり、特に化学療法が適さない患者や化学療法に対する忍容性が低い患者にとって有益です。さらに、この研究は、今後の臨床試験にとって重要な参考資料を提供し、mHSPC治療戦略のさらなる最適化に貢献します。