多民族全ゲノム関連研究が前立腺特異抗原レベルの新ロケウスを特定し、血統間の予測を改善

研究背景と問題提起

前立腺特異抗原（Prostate-Specific Antigen, PSA）は前立腺によって分泌されるタンパク質であり、そのレベルは通常前立腺がんのスクリーニングに使用されます。しかし、PSAレベルは前立腺がんだけでなく、良性前立腺肥大、局所的な炎症や感染症、前立腺体積、年齢、および遺伝的要因にも影響を受けます。したがって、PSAスクリーニングは1994年にアメリカ食品医薬品局（FDA）によって前立腺がんスクリーニングに承認されましたが、その過剰診断や治療による害が前立腺がん特異的死亡率の低下に与える利点が議論されています。

研究によると、スクリーニングで検出された前立腺がんの約20%から60%は過剰診断であり、つまりこれらのがんは臨床的には現れず、前立腺がんに関連する死を引き起こさない可能性があります。さらに、229人をスクリーニングし、9人の前立腺がんを診断することで1つの死亡を防ぐことができると推定されています。そのため、アメリカ、カナダ、イギリスなどの国々では一般的な人口スクリーニングは推奨されていません。

PSAスクリーニングの特異性と感度を向上させ、過剰診断を減らし、より多くの死亡を防ぐために、個々の前立腺がんがない場合の感受性を考慮に入れてPSAを調整することが重要です。双子の研究ではPSAの遺伝率が40%から45%であることが示されており、全ゲノム評価では25%から30%と推定されています。これは、遺伝的要因をPSAスクリーニングに組み込むことで改善が見込める可能性を示しています。

論文の出典

この論文はThomas J. Hoffmann、Rebecca E. Graff他により執筆され、著者はカリフォルニア大学サンフランシスコ校、スタンフォード大学医学部、アルゴンヌ国立研究所など複数の機関から来ています。本論文は『Nature Genetics』誌に掲載され、DOIは10.1038/s41588-024-02068-zです。

研究フローと方法

研究対象とサンプルサイズ

本研究には9つのコホートから296,754人の男性が含まれており、その内訳は以下の通りです：ヨーロッパ系（European Ancestry, EUR）211,342人、アフリカ系（African Ancestry, AFR）58,236人、ヒスパニック/ラテンアメリカ系（Hispanic/Latino Ancestry, HIS/LAT）23,546人、アジア系（Asian Ancestry, ASN）3,630人。さらに、独立した集団として95,768人が用いられました。

データ処理と品質管理

すべての参加者は標準的な全ゲノム関連研究（GWAS）チップを使用してジェノタイピングされ、異なる参考パネルを使用してジェノタイプの補完が行われました。各血統群で標準的なジェノタイプおよび個体レベルの品質管理プロセスが実施され、具体的な手順には低品質のジェノタイプ、低頻度変異、Hardy-Weinberg平衡に適合しない変異の除去などが含まれています。

全ゲノム関連解析

研究者はまず各血統群において線形回帰分析を行い、対数変換されたPSAを従属変数、加法的ジェノタイプを独立変数とし、年齢、遺伝的主成分、および他の共変量を調整しました。その後、逆分散加重固定効果モデルを使用してメタアナリシスを行い、独立した全ゲノム有意（p ≤ 5 × 10^-8）変異を識別しました。新たな関連を見つけるためには、新しく発見された変異と以前に報告された変異との相関（LD）が0.01未満であることを要求しました。

統合メタアナリシス

研究者は発見コホート（n = 296,754）と検証コホート（n = 95,768）のデータを組み合わせ、計392,522人の個体を解析しました。統合メタアナリシスは447個の独立した全ゲノム有意変異を明らかにし、その中には111個の新規変異が含まれていました。

多血統多遺伝子リスクスコア（PRS）

研究者は多遺伝子リスクスコア（Polygenic Risk Scores, PRS）を構築し、異なる戦略によるPSA変動の説明能力を評価しました。PRSはGERA、SELECT試験、PCPT試験、All of Usプロジェクトの4つの独立したコホートの個体を評価しました。

主要な研究結果

新たに発見された変異ロケウス

研究では447個の独立した全ゲノム有意変異が見つかり、その中には111個の新規変異が含まれていました。これらの変異は主にヨーロッパ系個体に見られましたが、他の血統でも独特の変異が見つかりました。例えば、アフリカ系個体では8つの全ゲノム有意変異が見つかりましたが、そのうち2つだけがヨーロッパ系個体で十分に一般的でした。

PSAR変異の説明力

多遺伝子リスクスコアは異なる血統間で異なる説明力を示しました。ヨーロッパ系個体ではPRSが11.6%から16.9%のPSA変動を説明し、アフリカ系個体では5.5%から9.5%、ヒスパニック/ラテンアメリカ系個体では13.5%から18.6%、アジア系個体では8.6%から15.3%を説明しました。年齢とともにPRSの予測性能は低下しました。

遺伝的に調整されたPSAレベル

研究では、遺伝的に調整されたPSAレベルの中年期における全体および侵襲性前立腺がんとの関連が未調整のPSAレベルよりも強かったことが示されました。例えば、ヨーロッパ系個体では、遺伝的に調整されたPSAレベルと侵襲性前立腺がんとの関連の強さはOR = 3.92であり、未調整のPSAレベルはOR = 3.46でした。アフリカ系個体では、遺伝的に調整されたPSAレベルと侵襲性前立腺がんとの関連の強さはOR = 5.39であり、未調整のPSAレベルはOR = 4.72でした。

結論と意義

科学的価値と応用的価値

本研究は大規模な多血統全ゲノム関連研究を通じて、447個のPSAレベルに関連する全ゲノム有意変異を明らかにし、その中には111個の新規変異が含まれていました。これらの発見はPSAの遺伝的基礎に対する理解を深め、特にアフリカ系個体におけるPSAの遺伝的調整の精度を向上させました。アフリカ系個体は最高の前立腺がん罹患率と死亡率を抱えています。

研究のハイライト

1. 新規変異ロケウス：本研究では111個の新しい変異ロケウスが見つかり、これらは異なる血統で異なる効果サイズを示し、PSAの遺伝的構造を明らかにするのに役立ちました。
2. 多血統多遺伝子リスクスコア：PRSは異なる血統間で異なる説明力を示し、特にヒスパニック/ラテンアメリカ系個体で優れた性能を示しました。これは多様な人種を研究することの重要性を強調しています。
3. 遺伝的に調整されたPSAレベル：遺伝的に調整されたPSAレベルは中年期における侵襲性前立腺がんとの関連が未調整のPSAレベルよりも強く、個人化されたPSAスクリーニングの科学的根拠を提供します。

この研究は、遺伝的情報を活用してPSAスクリーニングを個別化する重要な一歩を踏み出し、異なる血統間でのPSAの理解を大幅に改善しました。今後の研究では、PSAの特定の構成要素に関する遺伝的要因をさらに探求し、PSAスクリーニング戦略を最適化するために努力する必要があります。