限局性前立腺癌のアクティブサーベイランスにおける血液ベースのスフィンゴ脂質パネルの検証

2025-01-02 Thu
血漿スフィンゴ脂質バイオマーカーを用いた前立腺癌アクティブサーベイランスにおけるリスク予測モデルの研究学術的背景前立腺癌は、世界中の男性において最も一般的ながんの一つであり、特に低リスクおよび中リスクの前立腺癌患者に対しては、アクティブサーベイランス（Active Surveillance, AS）が第一選択の管理戦略となっています。アクティブサーベイランスは、定期的なモニタリングを通じて病気の進行を監視し、不必要な積極的な治療を避けることで、治療関連の副作用や生活の質の低下を軽減します。しかし、アクティブサーベイランスが臨床的に安全である一方で、一部の患者では病気の進行リスク、特にGleasonグレード（Gleason Grade, GG）のアップグレードが懸念されており、これが遅れた積極的治療につながる可能性があります。現在、臨床医は主に侵襲的な生検を用いて病気の進行を監視していますが、この方法は患者に負担をかけるだけでなく、十分な予測能力を欠いています。
これまでの研究では、循環中のスフィンゴ脂質（sphingolipids）のレベルが前立腺癌の進行と関連していることが示されています。スフィンゴ脂質は、細胞膜の構成やシグナル伝達に関与する脂質分子の一種であり、その代謝異常はさまざまながんの進行と関連しています。特に、前立腺癌細胞はCaveolin-1（Cav-1）タンパク質を介してスフィンゴ脂質代謝を調節し、癌細胞の成長と生存を促進することが明らかになっています。これらの知見に基づき、本研究では、スフィンゴ脂質とGGアップグレードの関連を検証し、アクティブサーベイランス中の高リスク前立腺癌患者を識別するための血液ベースのスフィンゴ脂質バイオマーカーパネルを開発することを目的としています。
論文の出典本論文は、Justin R. Greggらによって執筆され、著者は米国テキサス大学MDアンダーソンがんセンター（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）およびワシントン大学フレッド・ハッチンソンがん研究センター（University of Washington and Fred Hutchinson Cancer Center）に所属しています。論文は2024年に『Biomarker Research』誌に掲載されました。
研究の流れ研究対象とサンプル研究では、2つのアクティブサーベイランスコホート、Canary PASSコホートとMDACCコホートが使用されました。Canary PASSコホートには544名の患者が含まれ、MDACCコホートには697名の患者が含まれています。追跡期間中、Canary PASSコホートでは98名の患者（17.7%）がGGアップグレードを経験し、MDACCコホートでは133名の患者（19.1%）がGGアップグレードを経験しました。研究では、質量分析法を用いて87種類のユニークなスフィンゴ脂質を定量化しました。
スフィンゴ脂質パネルの構築と検証研究ではまず、Canary PASSコホートにおいて、21種類のスフィンゴ脂質に基づくニューラルネットワークモデルを開発し、GGアップグレードを予測しました。その後、三分位数に基づく閾値を使用して患者を低リスク、中リスク、高リスクのグループに分類し、PSA密度（PSA density）および診断生検の陽性コア率（rate of core positivity）を組み合わせた統合モデルを構築しました。このモデルはMDACCコホートで検証され、Cox比例ハザードモデル、C指数、AUC、および累積発生率曲線を用いて評価されました。
データ分析研究では、Cox比例ハザードモデルを使用して個々のスフィンゴ脂質と疾患進行の関連を評価し、ディープラーニングモデル（Deep Learning Model, DLM）を用いてスフィンゴ脂質パネルを構築しました。モデルの性能はC指数およびAUCによって評価され、PSA密度や生検陽性コア率などの臨床因子を組み合わせた多変量解析が行われました。
主な結果Canary PASSコホートにおける結果Canary PASSコホートでは、スフィンゴ脂質パネルの単位標準偏差増加あたりのハザード比（Hazard Ratio, HR）は1.36（95% CI: 1.07–1.70）でした。PSA密度と生検陽性コア率を組み合わせた統合モデルのHRは1.63（95% CI: 1.33–2.00）でした。三分位数に基づく閾値を使用すると、高リスクグループのGGアップグレードリスクは低リスクグループに比べて有意に高く（HR 3.17, 95% CI: 1.84–5.46）、この関連は個々の因子よりも顕著でした。
MDACCコホートにおける検証MDACCコホートでは、スフィンゴ脂質パネルのHRは1.35（95% CI: 1.11–1.64）、統合モデルのHRは1.44（95% CI: 1.25–1.66）でした。高リスクグループのGGアップグレードリスクは3.65（95% CI: 2.21–6.02）であり、GGアップグレードを経験した患者の50%を捕捉しました。
結論本研究は、スフィンゴ脂質パネルがGGアップグレードと独立して関連していることを確認し、臨床因子と組み合わせたスフィンゴ脂質パネルがリスク層別化に有効であり、アクティブサーベイランスにおける臨床管理をガイドするのに役立つことを示しました。この研究は、前立腺癌患者に対して、侵襲的ではないバイオマーカーを提供し、高リスク患者を識別することでモニタリング戦略を最適化する可能性を示しています。
研究のハイライト革新性：初めて血漿スフィンゴ脂質に基づくバイオマーカーパネルを開発し、前立腺癌アクティブサーベイランスにおけるGGアップグレードを予測しました。
臨床応用価値：このパネルは臨床因子と組み合わせることで、リスク層別化を効果的に行い、医師が個別化されたモニタリング戦略を立てるのを支援し、不必要な生検や治療を減らすことができます。
多コホート検証：研究はCanary PASSとMDACCの2つの独立したコホートでモデルの性能を検証し、結果の信頼性を高めました。
その他の価値ある情報研究では、MRIがリスク層別化において果たす役割についても検討し、スフィンゴ脂質パネルがMRI陰性の患者においてもGGアップグレードを効果的に予測できることを明らかにしました。さらに、今後の研究では、MRIとターゲット生検の結果を組み合わせることで、リスク層別化モデルをさらに最適化する必要があると指摘しています。
まとめ本研究は、血漿スフィンゴ脂質に基づくバイオマーカーパネルが前立腺癌アクティブサーベイランスにおいて重要な予測価値を持つことを示し、高リスク患者を識別することで臨床管理戦略を最適化するのに役立つことを示しました。今後の研究では、このパネルの臨床応用をさらに検証し、他のがんにおける潜在的な応用を探求する必要があります。