経口ニンテダニブとプラセボの遺伝性出血性毛細血管拡張症における鼻出血への影響：EPICURE多施設ランダム化二重盲検試験

学術的背景

遺伝性出血性毛細血管拡張症（Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia, HHT）は、血管奇形、特に毛細血管拡張を主な特徴とするまれな遺伝性疾患です。鼻出血（epistaxis）はHHT患者において最も一般的な症状であり、90%以上の患者に影響を与えます。鼻出血は患者の生活の質を著しく低下させるだけでなく、鉄欠乏性貧血を引き起こし、生命を脅かすこともあります。現在、HHTの治療法には局所保湿療法、トラネキサム酸、および焼灼療法が含まれますが、これらの方法は中長期的に鼻出血を有意に減少させる効果は示されていません。さらに、焼灼療法は鼻中隔穿孔を引き起こし、鼻出血の頻度と重症度を増加させる可能性があります。これらの治療が効果的でない患者に対しては、ベバシズマブ（bevacizumab）などの全身性抗血管新生薬が選択肢となることがありますが、その使用は投与経路、価格、および市場承認の制約を受けます。したがって、他の抗血管新生薬をHHTに応用する可能性を探ることは非常に重要です。

ニンテダニブ（nintedanib）は、経口投与可能なチロシンキナーゼ阻害剤（tyrosine kinase inhibitor, TKI）であり、血管内皮成長因子受容体（VEGFR）、血小板由来成長因子受容体（PDGFR）、および線維芽細胞成長因子受容体（FGFR）など、血管新生に関与する成長因子受容体を阻害することで抗血管新生活性を示します。これまでの研究では、ニンテダニブがHHTマウスモデルにおいて血管病変を予防し、消化管出血を減少させることが示されています。さらに、最近の症例報告では、肺線維症の治療のためにニンテダニブを投与されたHHT患者において、鼻出血重症度スコア（Epistaxis Severity Score, ESS）が有意に低下したことが報告されています。したがって、ニンテダニブはHHT患者の鼻出血治療における有効な候補薬となる可能性があります。

論文の出所

本研究は、フランスの複数の病院および研究機関に所属するRuben Hermannらによって行われ、2024年12月1日に『Angiogenesis』誌に掲載されました。研究は、フランス国家研究プログラム（PHRC 2018）およびBoehringer Ingelheim社の資金提供を受けています。

研究デザインと方法

研究デザイン

本研究は、全国規模の前向き多施設共同第II相臨床試験であり、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照の並行群デザインを採用し、ニンテダニブとプラセボのHHT患者における有効性を比較しました。研究は治療期間と追跡期間の各12週間で構成され、フランス研究倫理委員会の承認を得て、臨床試験登録センター（ClinicalTrials.gov）に登録されました（NCT03954782）。

研究対象

研究には、18歳以上で臨床的にHHTと診断され、鼻出血重症度スコア（ESS）が4以上の患者が含まれました。すべての患者はフランスのHHTセンターから募集され、治療は全国10の病院で集中して行われました。除外基準には、未治療の肺動静脈奇形、喀血、血尿、明らかな消化管出血または潰瘍、脳動静脈奇形、肝疾患または腎不全、活動性感染症、既知の冠動脈疾患または血栓傾向、特定の薬物（抗凝固薬、抗血小板薬、その他の抗血管新生治療など）の使用などが含まれます。

ランダム化と盲検化

ランダム化プロセスは、リヨン市民病院公衆衛生センターの臨床研究ユニットがSAS®ソフトウェアを使用して、ブロックサイズ4および6のランダムリストを生成しました。患者はインタラクティブウェブ応答システム（IWRS）を使用して、このリストに基づいてニンテダニブ群またはプラセボ群にランダムに割り当てられました。データ管理にはEnnov Clinical 7.1（Clinsight）ソフトウェアが使用されました。

介入

ニンテダニブ群の患者は、1日2回150 mgのニンテダニブを経口投与し、約12時間間隔で12週間継続しました。プラセボ群の患者は、ニンテダニブと外観が同じ軟カプセルを服用しました。副作用が発生した場合、治療は一時的に中断されるか、1日2回100 mgに減量されました。減量後も副作用が持続する場合は、治療を中止しました。

主要および副次的なアウトカム

主要アウトカムは、治療前8週間と治療最後8週間を比較して、鼻出血の平均月間持続時間が少なくとも50%減少した患者の割合でした。副次的なアウトカムには、鼻出血の月間持続時間と頻度、ヘモグロビンレベル、生活の質（SF-36質問票を使用）、および赤血球輸血と鉄剤注射の回数が含まれました。

研究結果

患者のベースライン特性

研究には60名の患者が登録され、ニンテダニブ群とプラセボ群に各30名がランダムに割り当てられました。ベースライン特性では、性別、年齢、遺伝子変異、鼻手術歴、鼻中隔穿孔、鼻出血の持続時間と頻度、ヘモグロビンレベルなどにおいて、両群間に有意な差はありませんでした。

主要アウトカム

ITT（Intention-To-Treat）集団において、ニンテダニブ群とプラセボ群でそれぞれ13名（43.3%）と8名（26.7%）の患者が主要アウトカムを達成しました（p = 0.28）。PP（Per-Protocol）分析でも同様の結果が得られました（ニンテダニブ群12名、42.9%；プラセボ群8名、28.6%、p = 0.40）。

副次的なアウトカム

ニンテダニブ群では、治療期間中および追跡期間中の鼻出血持続時間が有意に減少しました（57% vs 24%、p = 0.013）。また、鼻出血の頻度も有意に減少しました（35% vs 12%、p = 0.018）。さらに、ニンテダニブ群ではヘモグロビンレベルが有意に増加しました（+18 g/L vs -1 g/L、p = 0.02）。しかし、生活の質スコアと鼻出血重症度スコア（ESS）においては、両群間に有意な差はありませんでした。

副作用

ニンテダニブ群では副作用の発生率が高く、最も一般的なものは下痢、吐き気、腹痛、および頭痛でした。2名の患者は重篤な副作用（消化管出血と顔面浮腫）のために治療を中止し、3名の患者は副作用のために用量を減量しました。

考察と結論

EPICURE試験は、ニンテダニブのHHT患者における有効性を評価する初めてのランダム化臨床試験です。主要アウトカムは統計的有意性に達しませんでしたが、ニンテダニブ群では鼻出血の持続時間とヘモグロビンレベルの有意な改善が観察されました。これらの結果は、ニンテダニブのHHT患者における有効性を支持し、さらなる研究の必要性を示しています。

ニンテダニブの副作用は一般的でしたが、ほとんどの患者は用量調整または一時的な治療中断によって管理可能でした。ベバシズマブと比較して、ニンテダニブは特定の患者、特にベバシズマブが禁忌、不耐容、または無効な患者にとって有効な代替選択肢となる可能性があります。

研究のハイライト

1. 初のランダム化臨床試験：EPICURE試験は、ニンテダニブのHHT患者における有効性を評価する初めてのランダム化臨床試験です。
2. 鼻出血とヘモグロビンレベルの有意な改善：主要アウトカムは統計的有意性に達しませんでしたが、ニンテダニブ群では鼻出血の持続時間とヘモグロビンレベルの有意な改善が観察されました。
3. 管理可能な安全性：ニンテダニブの副作用は一般的でしたが、ほとんどの患者は用量調整または一時的な治療中断によって管理可能でした。

研究の意義

本研究は、HHT患者に対して新しい治療選択肢を提供し、特に既存の治療が無効または不耐容な患者にとって有効な選択肢となる可能性を示しています。ニンテダニブの有意な有効性と管理可能な副作用は、HHT治療における重要な候補薬としての地位を確立するものです。今後の研究では、その長期的な有効性と安全性をさらに検証し、他の血管新生関連疾患への応用可能性を探ることが求められます。