骨髄由来のNGFR+樹状細胞が動脈リモデリングを制御

背景紹介

動脈硬化（Atherosclerosis）は心血管疾患の主要な病理基盤であり、その発症率は世界的に増加しています。これまでに多くの研究により動脈硬化の発症メカニズムが明らかにされ、治療薬も開発されてきましたが、完全には解明されていないリスク要因もあります。近年、骨髄（Bone Marrow）が動脈硬化の発症において重要な役割を果たしていることがわかりました。特に、骨髄と末梢血の間の相互作用（骨髄-末梢軸、Bone Marrow-Peripheral Axis）が動脈硬化の発生および進行において鍵を握ると考えられています。

神経成長因子受容体（Nerve Growth Factor Receptor, NGFR）、別名p75NTRまたはCD271は、神経成長因子の受容体として知られ、骨髄基質細胞や末梢血、虚血性冠動脈に広く発現しています。NGFRは神経系の発達や修復に関与するだけでなく、細胞生存やアポトーシスにおいて二重の役割を果たします。以前の研究では、NGFRが動脈硬化プラークで発現することが示されていますが、動脈リモデリング（Arterial Remodeling）における具体的な機能はまだ完全には解明されていませんでした。

これらの背景に基づき、研究者たちは仮説を立てました：骨髄由来のNGFR陽性（NGFR+）細胞が動脈リモデリングを制御し、動脈硬化の進行を抑制する可能性がある、と。この仮説を検証するために、研究者たちは一連の実験を行い、NGFR+細胞が動脈損傷後の役割メカニズムを調べ、臨床での潜在的な応用価値を評価しました。

論文出典

本論文は、金沢大学（Kanazawa University）心血管医学科の高嶋慎一郎博士と臼井宗一郎博士らが共同で執筆し、石川県公立中央病院や金沢大学の他の研究者たちも協力しました。論文は2025年1月2日に『American Journal of Physiology-Cell Physiology』誌に「Bone Marrow-Derived NGFR-Positive Dendritic Cells Regulate Arterial Remodeling」というタイトルで掲載されました。

研究の流れと結果

1. 動物モデルと骨髄移植実験

研究者たちはまず、動脈損傷後のリモデリング過程を模倣するため、マウス頸動脈結紮モデルを作成しました。野生型（Wild-Type, WT）マウスとNGFR遺伝子ノックアウト（Knockout, KO）マウスを比較したところ、NGFR-KOマウスでは頸動脈結紮後に新生内膜（Neointima）の形成が著しく増加していました。これは、NGFRが動脈リモデリングを抑制する上で重要な役割を果たしていることを示しています。

さらに、骨髄由来のNGFR+細胞の役割を検証するため、研究者たちは骨髄移植（Bone Marrow Transplantation, BMT）実験を行いました。緑色蛍光タンパク質（Green Fluorescent Protein, GFP）を発現するNGFR-WTまたはNGFR-KOマウスの骨髄を受容体マウスに移植したところ、NGFR-KO骨髄を移植されたマウスでは頸動脈結紮後の新生内膜形成が著しく増加し、新生内膜中の平滑筋細胞（Smooth Muscle Cells, SMCs）の増殖がより活発であることが確認されました。この結果は、骨髄由来のNGFR+細胞が動脈リモデリングを抑制する上で重要であることを裏付けています。

2. NGFR+細胞のアポトーシスと抗炎症マクロファージの蓄積

研究者たちはさらに、NGFR+細胞が動脈損傷後にどのように機能するかを調査しました。免疫組織化学的解析により、NGFR+細胞が新生内膜に蓄積し、アポトーシスを起こすことがわかりました。さらに、NGFR+細胞の存在は抗炎症性マクロファージの蓄積を促進し、これらのマクロファージはマンノース受容体C型1（Mannose Receptor C-Type 1, MRC1）を発現し、抗炎症性サイトカインIL-10を分泌することで、平滑筋細胞の増殖を抑制していました。

in vitro共培養実験でもこのメカニズムが確認されました。研究者たちは、ヒト末梢血中のNGFR+単核球（Mononuclear Cells, MNCs）を大動脈平滑筋細胞と共培養し、NGFR+細胞が神経成長因子前駆体（Pro-NGF）刺激を受けた後、より容易にアポトーシスを起こすことを発見しました。また、NGFR+細胞は神経成長因子（NGF）に対して走化性を示し、損傷部位に引き寄せられてそこでアポトーシスを起こすことが示されました。

3. 臨床研究：NGFR+細胞と急性冠症候群との関係

NGFR+細胞の臨床的応用価値を評価するため、研究者たちは前向きコホート研究を行い、30名の急性冠症候群（Acute Coronary Syndrome, ACS）患者を対象に調査しました。その結果、ACS発症後、患者の末梢血中のNGFR+単核球数が3日目に著しく増加することがわかりました。さらに、NGFR+細胞数が不十分な患者では、9ヶ月後の非標的病変内膜の進行がより顕著でした。多変量回帰分析では、NGFR+細胞数が9ヶ月以内膜進行の独立したリスク要因であることが示されました。

結論と意義

本研究の結論として、骨髄由来のNGFR+樹状細胞（Dendritic Cells, DCs）はアポトーシス機構を通じて動脈リモデリングを抑制し、抗炎症性マクロファージの蓄積を促進し、平滑筋細胞の増殖を抑制することが明らかになりました。この発見は、動脈硬化の発症メカニズムに関する新しい視点を提供し、NGFR+細胞が抗動脈硬化における潜在的な治療価値を持つことを示しています。

研究のハイライト

1. 新規性：本研究は、骨髄由来のNGFR+樹状細胞が動脈リモデリングにおける役割メカニズムを初めて明らかにし、NGFR+細胞がアポトーシスと抗炎症マクロファージの蓄積を通じて動脈硬化を抑制するという新しい概念を提案しました。
2. 臨床的応用価値：NGFR+細胞数が不十分であることが、急性冠症候群患者における内膜進行の独立したリスク要因であることがわかり、臨床予後の評価に新たなバイオマーカーを提供しました。
3. 実験設計の革新性：研究者たちは、骨髄移植モデルとin vitro共培養実験を通じて、NGFR+細胞の動脈リモデリングにおける機能メカニズムを系統的に検証しました。

今後の展望

本研究は重要な進展を遂げましたが、さらなる課題も残っています。例えば、NGFR+細胞とマクロファージの間の具体的な相互作用メカニズムはまだ不明です。将来的には、シングルセルシークエンスなどの技術を用いて詳細な解析を行うことが期待されます。また、本研究は主に頸動脈結紮モデルに基づいていますが、今後は高脂肪食やApoE遺伝子ノックアウトマウスモデルでのNGFR+細胞の役割をさらに検証することが可能です。

本研究の発見は、動脈硬化治療に新しい方向性を提示し、NGFR+細胞の数や機能を制御することによって、より効果的な抗動脈硬化治療戦略を開発できる可能性があります。