CM313単剤療法による再発/難治性多発性骨髄腫または辺縁帯リンパ腫患者に対する多施設共同第I相用量漸増・拡張試験

学術的背景

多発性骨髄腫（Multiple Myeloma, MM）は、血液系悪性腫瘍の約10分の1を占める一般的な疾患です。免疫調節薬（IMiDs）やプロテアソーム阻害剤（PIs）の使用により患者の生存期間は大幅に延長されていますが、再発はほぼ避けられません。IMiDsやPIsに反応しない患者の予後は不良であり、新しいターゲット治療薬の開発が急務です。CD38は、血液系悪性腫瘍で高発現するII型膜貫通型糖タンパク質であり、正常組織では低発現しているため、CD38を標的とする抗体は再発/難治性多発性骨髄腫（RRMM）の新しい治療選択肢となります。現在、ダラツムマブ（Daratumumab）とイサツキシマブ（Isatuximab）という2つの抗CD38モノクローナル抗体がRRMMの治療に承認されています。

CM313は、独自の相補性決定領域（CDR）配列を持つ新規ヒト化モノクローナル抗体で、CD38陽性細胞に高い親和性で結合します。前臨床研究では、CM313がダラツムマブと同等のin vitroでの標的細胞殺傷活性および抗腫瘍活性を示し、明らかなオフターゲット毒性は認められませんでした。さらに、CM313は免疫性血小板減少症患者においても良好な有効性と安全性を示しています。本論文では、CM313単剤療法によるRRMMおよび辺縁帯リンパ腫（MZL）患者に対する初のヒト第I相臨床試験の結果を報告します。

論文の出典

本論文は、Huixing Zhou、Zhongxia Huang、Baijun Fangら、中国の複数の病院の血液学専門家によって共同執筆されました。主な著者には、北京朝陽医院、河南省腫瘍医院、北京大学第三医院などの専門家が含まれます。論文は2025年に『American Journal of Hematology』誌に掲載され、DOIは10.1002/ajh.27573です。

研究の流れ

1. 研究デザインと患者募集

本研究は、多施設共同のオープンラベル第I相臨床試験で、用量漸増段階と用量拡張段階（NCT04818372）に分かれています。研究には41名のRRMM患者と3名のMZL患者が登録されました。RRMM患者の選定基準は、国際骨髄腫作業部会のガイドラインに基づくMMの確定診断、測定可能な疾患、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータススコア≤2点、およびIMiDsとPIsの既往治療歴を含みます。除外基準には、原発性難治性MM、アミロイドーシス、形質細胞白血病、POEMS症候群などが含まれます。

2. 用量漸増と拡張

用量漸増段階では、患者は9段階のCM313静脈内投与（0.006、0.06、0.3、1.0、2.0、4.0、8.0、16、24 mg/kg）を受け、21日ごとに用量制限毒性（DLT）を観察しました。その後、週1回（QW）で7回、2週に1回（Q2W）で8回、その後4週に1回（Q4W）投与し、疾患の進行または許容できない毒性が現れるまで継続しました。用量拡張段階では、CM313を4.0および16 mg/kgの用量で週1回8回投与し、その後2週に1回8回、その後4週に1回投与し、疾患の進行または許容できない毒性が現れるまで継続しました。

3. 主要および副次エンドポイント

主要エンドポイントは、用量漸増段階での安全性と忍容性、および用量拡張段階での全体的な奏効率（ORR）でした。副次エンドポイントには、臨床的有益率（CBR）、奏効までの時間（TTR）、奏効持続期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、薬物動態、薬力学、および免疫原性が含まれます。

研究結果

1. 安全性

用量漸増段階では、用量制限毒性は報告されず、最大耐用量には達しませんでした。59.1%の患者に輸注関連反応（IRRs）が報告され、そのほとんどがグレード1または2でしたが、1.0 mg/kg用量群の1名の患者がグレード3の反応を報告しました。IRRsは主に初回輸注中に発生し、中央値持続時間は1.5時間でした。最も一般的な治療関連有害事象（TEAEs）は、白血球数減少（47.7%）およびリンパ球数減少（43.2%）でした。25名の患者がグレード3以上のTEAEsを報告し、19名の患者がグレード3以上の薬物関連TEAEsを報告しました。10名の患者が重篤な有害事象（SAEs）を報告し、6名の患者が薬物関連SAEsを報告しました。TEAEsによる永久的な治療中止はありませんでした。

2. 有効性

中央値追跡期間19.4ヶ月時点で、RRMM患者のORRは36.6%（15/41）、16 mg/kg用量群のORRは44.4%（8/18）でした。全RRMM患者のCBRは46.3%（19/41）、16 mg/kg用量群では50.0%（9/18）でした。中央値TTRは0.9ヶ月、中央値DORは16.4ヶ月でした。全RRMM患者の中央値PFSは4.3ヶ月、16 mg/kg用量群では4.6ヶ月でした。中央値OSは未達で、12ヶ月および24ヶ月のOS率はそれぞれ80.5%および60.5%でした。

3. 薬物動態と薬力学

CM313の曝露量は用量増加に伴い超比例的に増加し、消失は非線形かつ時間依存性でした。受容体占有率（CD3+ T細胞、CD14+単球、CD19+ B細胞）は単回投与後2時間で60%-100%に達し、治療期間中も高いレベルを維持しました。末梢血NK細胞（総NK細胞およびCD38+ NK細胞）数は、すべての用量群でベースラインから80%-100%減少しました。

結論と意義

CM313単剤療法は、RRMM患者において良好な忍容性と顕著な臨床的有効性を示しました。IRRsやその他のTEAEsは全体的に管理可能であり、RRMM患者は迅速で深く持続的な奏効を得ました。CM313の薬物動態および薬力学特性は、RRMM治療におけるさらなる開発を支持しています。現在、CM313の皮下投与によるRRMM患者の有効性と安全性を評価する多施設共同第I/II相研究が進行中です（NCT06126237）。

研究のハイライト

1. 革新性：CM313は、独自の相補性決定領域配列を持つ新規抗CD38モノクローナル抗体で、ダラツムマブと同等の抗腫瘍活性を示します。
2. 安全性：CM313はRRMM患者において良好な忍容性を示し、IRRsやその他のTEAEsは全体的に管理可能でした。
3. 顕著な有効性：RRMM患者は迅速で深く持続的な奏効を得ており、ORRおよびCBRは既存の抗CD38モノクローナル抗体と同等でした。
4. 薬物動態の優位性：CM313の曝露量は用量増加に伴い超比例的に増加し、受容体占有率は治療期間中も高いレベルを維持しました。

その他の価値ある情報

本研究の詳細なデータは、対応著者から入手可能です。さらなる研究により、より成熟したOSデータが提供され、CM313が他の血液系悪性腫瘍においても応用可能かどうかが探求されます。