生物学的老化と遺伝的素因の組み合わせにより静脈血栓塞栓症の高リスク集団を特定

学術的背景

静脈血栓塞栓症（Venous Thromboembolism, VTE）は、深部静脈血栓症（Deep Vein Thrombosis, DVT）と肺塞栓症（Pulmonary Embolism, PE）を含む、世界で3番目に致命的な心血管疾患です。VTEの発生率は年齢と密接に関連しており、特に40歳以上の個人では、10年ごとにVTEのリスクがほぼ倍増します。しかし、年齢そのものは個人の生物学的老化速度を完全に反映するものではありません。生物学的老化速度とは、個人の生物学的年齢と実年齢の差を指し、この差は同じ年齢層の個人間で疾患リスクに大きな違いをもたらす可能性があります。そのため、生物学的老化速度がVTE発症に果たす役割を探ることは重要です。

近年、研究者たちはDNAメチル化データ、テロメア長（Telomere Length, TL）、臨床パラメータなど、生物学的老化を測定するためのさまざまな指標を提案してきました。その中でも、表現型年齢（Phenotypic Age）は、実年齢と9つの臨床バイオマーカーに基づく新しい老化指標であり、全死因死亡率を効果的に予測することが証明されています。さらに、表現型年齢は慢性呼吸器疾患、うつ病、COVID-19の長期的リスクとも関連しています。表現型年齢加速（Phenotypic Age Acceleration, PhenoAgeAccel）は、線形回帰モデルを用いて表現型年齢と実年齢の残差を計算し、生物学的老化速度を反映します。

論文の出典

本論文は、中山大学附属第一医院、中山大学孫逸仙記念医院などの研究者であるZhensheng Hu、Jiatang Xu、Runnan Shenらによって執筆され、2025年の『American Journal of Hematology』第0号に掲載されました。研究は中国国家自然科学基金（81800420）の支援を受けています。

研究のプロセスと結果

研究のプロセス

1. 研究対象：研究は英国バイオバンク（UK Biobank）の394,041名の参加者を基にしており、VTEの既往歴がある個人、遺伝データがない個人、または同意を撤回した個人を除外しました。
2. 表現型年齢加速の計算：表現型年齢は、実年齢と9つの血漿バイオマーカー（C反応性蛋白、グルコース、クレアチニンなど）を用いて計算されました。PhenoAgeAccelは、線形回帰モデルを用いて表現型年齢と実年齢の残差を計算し、個人の生物学的老化速度を反映します。
3. 遺伝的リスクスコア（Polygenic Risk Score, PRS）：研究はVTEに関連する一塩基多型（SNP）に基づいて2つのPRSモデル（PRS93とPRS297）を構築し、PRSの分布に基づいて参加者を高、中、低リスクグループに分類しました。
4. 統計分析：Cox比例ハザードモデルを使用してPhenoAgeAccel、遺伝的リスクとVTE発生率の関係を評価し、制限付き立方スプライン（Restrictive Cubic Splines, RCS）を用いて非線形関係を探りました。さらに、研究ではPhenoAgeAccelががんや肥満とVTEの間で仲介する役割を探るため、仲介分析も行いました。

主な結果

1. PhenoAgeAccelとVTEリスク：研究では、PhenoAgeAccelがVTEリスクと有意に関連していることが明らかになりました（HR 1.37, 95% CI: 1.32–1.42）。生物学的に老化が速い個人（PhenoAgeAccel > 0）は、老化が遅い個人（PhenoAgeAccel < 0）よりもVTE、DVT、PEのリスクが高いことが示されました。
2. 遺伝的リスクとVTEリスク：高遺伝的リスクグループのVTEリスクは、低遺伝的リスクグループよりも有意に高く（HR 2.69, 95% CI: 2.54–2.85）、PRS93モデルはPRS297モデルよりもVTEリスクの予測において優れていました（AUC 0.602 vs. 0.588）。
3. PhenoAgeAccelと遺伝的リスクの組み合わせ効果：生物学的に老化が速く、遺伝的リスクが高い個人のVTEリスクは、生物学的に老化が遅く、遺伝的リスクが低い個人の3.83倍でした（95% CI: 3.51–4.18）。PhenoAgeAccelと遺伝的リスクは、VTE、DVT、PEにおいて有意な相加的相互作用を示しました。
4. 仲介効果分析：PhenoAgeAccelは、がんとVTEの間の約6%、肥満とVTEの間の約20%の仲介効果を持つことが明らかになりました。

結論と意義

本研究は、PhenoAgeAccelがVTEリスクと有意に関連しており、遺伝的リスクと組み合わせることでVTEリスク層別化の精度を向上させることができることを示しました。PhenoAgeAccelは、臨床的に容易に取得可能なバイオマーカーとして、VTEの予防と治療戦略を指導する可能性を秘めています。さらに、研究はPhenoAgeAccelががんや肥満とVTEの間で仲介する役割を明らかにし、これらの疾患間の複雑な関係を理解するための新しい視点を提供しました。

研究のハイライト

1. 新しいバイオマーカー：PhenoAgeAccelは、新しい生物学的老化指標として初めてVTEリスク予測に適用され、臨床現場での潜在的可能性を示しました。
2. 組み合わせ効果の分析：研究は初めてPhenoAgeAccelと遺伝的リスクを組み合わせ、VTEリスクにおける両者の相乗効果を明らかにし、精密予防の新しいアプローチを提供しました。
3. 仲介効果の探求：仲介分析を通じて、PhenoAgeAccelががんや肥満とVTEの間で仲介する役割を明らかにし、これらの疾患の発生メカニズムを理解するための新たな証拠を提供しました。

その他の価値ある情報

研究では、PhenoAgeAccelと従来の老化指標であるテロメア長の予測性能を比較し、PhenoAgeAccelがVTEリスク予測において優れていることを示しました。さらに、層別化分析と感度分析を通じて、結果の頑健性を検証しました。

本研究は、VTEのリスク層別化と精密予防のための新しいバイオマーカーと方法を提供し、科学的および応用的な価値が高いものです。