原発性開放隅角緑内障の多遺伝子リスクスコアと疾患発症リスクについて：ランダム化臨床試験の事後解析

学術的背景

原発性開放隅角緑内障（Primary Open-Angle Glaucoma, POAG）は最も一般的な緑内障の型であり、多くの場合、眼圧（Intraocular Pressure, IOP）の上昇と関連しています。緑内障は不可逆的な視神経の疾患であり、早期の治療が行われない場合、視力を失うことがあります。眼圧を下げる局所薬の使用によりPOAGの発症を遅らせることが可能ですが、眼圧が高いすべての患者が緑内障を発症するわけではありません。そのため、リスクの高い患者を正確に特定し、リスクの低い患者に対する過剰診断を避けることが臨床実践において重要な課題となっています。

多遺伝子リスクスコア（Polygenic Risk Score, PRS）は、多くの疾患関連遺伝子変異の累積的な影響に基づいて、個々の疾患リスクを評価するツールです。PRSは多くの疾患においてリスク層別化の潜在的な有用性を示しており、特にリスクの低い個人を特定する際に役立つことが確認されています。しかし、POAGにおけるPRSの応用に関する研究はまだ十分に行われていません。本研究の目的は、PRSを用いてPOAGの低リスク個人を特定する有用性を評価し、リスクの高い個人に対する早期介入の効果を検討することです。

論文情報

本論文はSayuri Sekimitsu、Nabil Ghazal、Kanza Azizをはじめとする著者らによって執筆されており、Tufts University School of Medicine、Massachusetts Eye and Ear、Harvard Medical Schoolなど複数の研究機関が共同で研究を行いました。2024年11月7日にJAMA Ophthalmology誌にオンライン掲載され、論文タイトルは「Primary Open-Angle Glaucoma Polygenic Risk Score and Risk of Disease Onset: A Post Hoc Analysis of a Randomized Clinical Trial」です。

研究デザインと手法

研究データセット

本研究は、Ocular Hypertension Treatment Study (OHTS)に基づいています。この研究は、眼圧が高い1636名を対象とした多施設共同のランダム化臨床試験で、アメリカ国内22ヶ所の施設で実施されました。研究期間は1994年2月から2019年4月までに及びます。1636名のうち1077名は遺伝データが利用可能であり、データの欠如や非ヨーロッパ系や非アフリカ系の参加者67名を除外し、最終的に1010名を分析対象としました。

POAG PRSの計算

PRSは、多民族間で行われたPOAG全ゲノム関連解析（GWAS）の要約統計に基づいて計算されました。PRSの計算にはlassosumと呼ばれるペナルティ付き回帰手法が使用され、それぞれの祖先集団内で平均0、標準偏差1に正規化されました。PRSは、20年間の追跡データに基づいたPOAG発症リスクの予測を最大化するYouden指数に基づいて最適化され、二値化されました。

統計分析

研究では、混合効果Cox比例ハザードモデルや分層Kaplan-Meier曲線を使用してPOAG発症リスクを予測し、疾患のない生存確率を評価しました。統計解析はRソフトウェアを用いて実行し、CONSORT報告ガイドラインに従いました。

主な結果

PRSとPOAG発症リスク

1010名の参加者のうち563名（65.8%）が女性で、平均年齢は55.9歳でした。研究の結果、PRSが48パーセンタイル未満の低リスク群では20年間の追跡調査で無病生存の可能性が高リスク群と比較して1.49倍（95% CI, 1.04-2.15; p = 0.03）高いことが分かりました。特に、OHTS臨床リスクモデルでリスクが最も高いグループでは、PRSが低い個人のPOAG発症率（20年間）23.8%に対し、高リスク群では61.1%（p = 0.01）でした。

早期介入の効果

ランダム化され早期治療を受けた個人では、低リスクPRS群は10年、15年、20年でそれぞれ3.2%、6.2%、7.1%の発症率でしたが、高PRS群ではそれぞれ6.8%、13.7%、15.2%でした。一方、観察群では低リスクPRS群の発症率が統計的に有意に低いため、早期治療は高遺伝リスクを部分的に緩和できても、低リスク患者に対しては限定的な効果しかないことを示唆しています。

PRSと臨床リスクモデルの統合

さらに、PRSをOHTS臨床リスクモデルに統合することで、リスク予測が改善されることが確認されました。PRSを組み合わせると、モデルの予測力が有意に向上し（AUC 0.67から0.72に上昇、p < 0.001）、より正確なリスク分類が可能となりました。

結論と意義

本研究は、POAGの発症リスクが低い個人を特定するためにPRS閾値を活用することが可能であることを示しました。特に、OHTSモデルでリスクが最も高い個体では、早期治療が高リスクと遺伝的リスクの関連を部分的に緩和する可能性がある一方で、遺伝リスクの低い個体に対する早期治療の効果は限定的であることが分かりました。PRSの適用は、医療リソースの配分を最適化し、不必要な診断や治療を減らすことに貢献する可能性があります。

研究のポイント

1. PRSの応用：本研究は、POAGリスク層別化におけるPRSの有用性を明らかにし、臨床リスクモデルとの併用で精度が大きく向上することを示しました。
2. 個別化治療の促進：PRSを組み込んだリスクモデルにより、特に高リスク群の患者に対する早期治療の有効性が裏付けられました。
3. 過剰診断と過剰治療の回避：低リスク患者特定を通じて、不必要な眼科診療や治療を減らし、患者および医療システムの負担軽減に貢献します。

制限事項と将来の課題

本研究は、遺伝データを持つ患者のサンプルサイズが小さいこと、分析対象がヨーロッパ系およびアフリカ系に限られたこと、現在の臨床検査に広く使用される光干渉断層撮影（OCT）が当時の研究に含まれなかったことなど、いくつかの制限があります。今後、他の人種やより広範なデータセットを用いた研究が必要となります。

最終的な見解

本研究は、PRSがPOAGのリスク予測において重要なツールとなり得ることを示唆しました。臨床リスク因子との統合による予測モデルの精度向上は、個別化治療や医療資源の効率的活用に大きく寄与する可能性があります。今後の技術進歩と遺伝子検査の普及に伴い、PRSは患者ケアの質をさらに向上させる基盤となるでしょう。