プロポフォールのEleveld薬物動態-薬力学モデルの予測性能：予測と測定された二重スペクトル指数の比較

麻酔学 医学
プロポフォール 薬物動態 薬力学 二重スペクトル指数 静脈麻酔 コンピュータシミュレーション 予測誤差

研究背景

プロポフォール（Propofol）は、麻酔学の分野で広く使用されている静脈麻酔薬であり、その薬物動態（Pharmacokinetics, PK）および薬力学（Pharmacodynamics, PD）モデルは、麻酔深度の正確な制御に不可欠です。Eleveldモデルは、プロポフォールのPK-PDモデルとして広く使用されており、プロポフォールの血漿濃度、効果部位濃度、およびそれに関連する脳波二重周波数指数（Bispectral Index, BIS）値を予測することができます。BISは、脳波（EEG）信号を処理して麻酔深度を評価する指標であり、臨床麻酔で広く使用されています。

Eleveldモデルは、プロポフォール濃度の予測において優れた性能を示していますが、BIS値の予測性能については不明確です。特に全静脈麻酔（Total Intravenous Anaesthesia, TIVA）において、BIS値の予測精度は麻酔深度の正確な制御にとって重要です。したがって、本研究は、TIVA中のEleveldモデルによるBIS値の予測性能を評価し、実際に測定されたBIS値を信頼性高く予測できるかどうかを検討することを目的としています。

論文の出典

本論文は、Ettienne Coetzee、Johan F. Coetzee (Jeff)、およびMarlis Haasbroekによって共同執筆され、それぞれケープタウン大学麻酔・周術期医学部門およびステレンボッシュ大学麻酔・集中治療部門に所属しています。論文は2024年8月23日にBritish Journal of Anaesthesia（BJA）に掲載され、タイトルは《Predictive pharmacodynamic performance of the Eleveld pharmacokinetic-pharmacodynamic model for propofol: comparison of predicted and measured bispectral index》です。

研究の流れ

研究対象とサンプル

研究には、下肢手術を受ける健康な成人40名（ASA身体状態1-2級）が参加し、年齢は18歳から65歳まででした。除外基準には、理想体重の70％未満または130％を超える体重、神経学的疾患、心臓、腎臓、または肝機能障害、筋疾患または筋ジストロフィー、潜在的な気道問題、最近の精神活性薬の使用、術前投薬の必要性、および意思決定能力の低下が含まれていました。

実験設計と手順

  1. 麻酔導入：すべての参加者は術前投薬を受けませんでした。麻酔導入前に、研究者は参加者にモニタリング装置を接続し、18Gの静脈ラインを確立しました。モニタリング項目には、心電図、脈拍酸素飽和度、非侵襲的血圧、吸入酸素分圧、二酸化炭素分圧、BISモニタリング、および神経筋遮断モニタリング（TOFモニタリング）が含まれていました。

  2. 薬物投与：レミフェンタニル（Remifentanil）を使用してターゲットコントロール輸注（Target-Controlled Infusion, TCI）を行い、初期効果部位濃度（Ce）を3 ng/mlに設定しました。プロポフォールは、Eleveldモデルに基づいて手動制御のターゲットガイド輸注（Target-Guided Infusion, TGI）を行い、2つの薬物動態シミュレーションソフトウェア（PKPD ToolsおよびStelSim）を使用してリアルタイムで指導しました。

  3. BIS値の予測：Eleveldモデルを使用してBIS値を予測し、Bland-Altman分析を使用して予測値と実際の測定値の一致を評価しました。さらに、Eleveldモデルが提供する補足データについてもBland-Altman分析を行いました。

データ分析

  1. 予測誤差の計算：各参加者の予測誤差（Prediction Error, PE）および絶対予測誤差（Absolute Prediction Error, APE）を計算し、中央値予測誤差（Median Prediction Error, MDPE）および中央値絶対予測誤差（Median Absolute Prediction Error, MDAPE）を計算しました。

  2. Bland-Altman分析：Bland-Altman分析を使用して、予測値と実際の測定値の一致を評価し、平均バイアス（Mean Bias）および一致限界（Limits of Agreement, LoA）を計算しました。

  3. 補足データの分析：Eleveldモデルが提供する補足データについてBland-Altman分析を行い、研究結果の信頼性を検証しました。

主な結果

  1. 予測誤差：中央値予測誤差は小さかったものの（MDPEは-1.9、MDAPEは10）、誤差の範囲は広かった（MDPEの範囲は-18.5から24.3、MDAPEの範囲は1.7から24.3）。MDAPEが10 BIS単位を超える割合は47.8％であり、予測誤差が大きいことが示されました。

  2. Bland-Altman分析：Bland-Altman分析では、平均バイアスは小さかった（-0.52 BIS単位）が、一致限界は広かった（-27.7から26.2）。各参加者の一致限界は、測定値の互換性を宣言するための要件を満たしていませんでした。これは、予測値と実際の測定値の間に大きな個人差があることを示しています。

  3. 補足データの分析：Eleveldモデルの補足データに対するBland-Altman分析の結果は、本研究の結果と類似しており、EleveldモデルがBIS値を予測する際の限界をさらに裏付けました。

結論

Eleveldモデルは、プロポフォール濃度の予測において優れた性能を示していますが、BIS値の予測においては大きな個人差と不確実性が存在します。研究結果は、Eleveldモデルが予測するBIS値を解釈する際には注意が必要であり、特にターゲットコントロール輸注濃度を調整して目標BIS値を達成する際にはリスクが大きいことを示しています。したがって、Eleveldモデルを臨床で使用する際には、他のモニタリング手段と組み合わせて使用し、麻酔深度の正確な制御を確保する必要があります。

研究のハイライト

  1. 重要な発見：Eleveldモデルは、BIS値の予測において大きな個人差があり、中央値予測誤差は小さいものの、誤差の範囲が広く、臨床応用が制限されることが明らかになりました。

  2. 方法の革新：研究では、2つの薬物動態シミュレーションソフトウェア（PKPD ToolsおよびStelSim）を使用してリアルタイムで指導し、実験データの正確性と信頼性を確保しました。

  3. 臨床的意義：研究結果は、麻酔医がEleveldモデルを使用してBIS値を予測する際には注意が必要であり、特にリソースが限られた環境では、BIS値の予測誤差が麻酔深度の制御不良を引き起こす可能性があることを示しています。

研究の価値

本研究は、EleveldモデルがBIS値を予測する際の性能について重要な臨床的検証を提供し、その臨床応用における限界を明らかにしました。研究結果は、TIVA中の麻酔深度を正確に制御するための重要な指針となり、特にBISモニタリング装置が利用できない環境では、Eleveldモデルの予測値を他の臨床指標と組み合わせて総合的に判断する必要があることを示しています。