ドーパミンによる雄マウスの攻撃行動の経験依存的な調節メカニズム研究

学術的背景

攻撃行動は動物界において普遍的に見られる社会的行動であり、縄張りの防衛、資源の競争、配偶者の保護に不可欠です。ドーパミンが攻撃行動の調節に重要な役割を果たすことは広く研究されていますが、その具体的な神経メカニズムは未だ明確ではありません。これまでの研究では、ドーパミン受容体拮抗剤が人間の攻撃行動を抑制するために使用される一方、ドーパミンレベルの上昇（アンフェタミンなどの薬物による）は攻撃性を増加させる可能性があるとされています。しかし、これらの効果は変動が大きく、ドーパミンが攻撃行動において果たす具体的な役割は完全には解明されていません。そこで、本研究は、ドーパミンが雄マウスの攻撃行動において経験依存的に調節されるメカニズム、特に腹側被蓋野（ventral tegmental area, VTA）のドーパミン作動性ニューロンが攻撃行動を双方向的に調節する役割を明らかにすることを目的としています。

論文の出典

本論文は、ニューヨーク大学グロスマン医学部神経科学研究所のBing Dai、Bingqin Zheng、Xiuzhi Daiら研究者によって共同で執筆され、北京大学膜生物学国家重点実験室、PKU-IDG/マクガバン脳研究所などの協力機関が参加しています。論文は2024年に『Nature』誌に掲載され、タイトルは「Experience-dependent dopamine modulation of male aggression」です。

研究の流れと結果

1. 研究の流れ

1.1 VTAドーパミン作動性ニューロンの化学遺伝学的制御

研究者らはまず、化学遺伝学的手法を用いてVTAドーパミン作動性ニューロンの活動を制御しました。DAT-Creマウスを使用し、AAV8-hSyn-DIO-hM4Di-mCherry（抑制性受容体）またはAAV5-hSyn-DIO-hM3Dq-mCherry（興奮性受容体）ウイルスをVTA領域に注入し、ドーパミン作動性ニューロンの活動を特異的に制御しました。実験は「初心者攻撃者」（novice aggressors）と「熟練攻撃者」（expert aggressors）の2グループに分けられ、前者は攻撃経験が3日未満のマウス、後者は標準的な居住者-侵入者（resident-intruder, RI）テストで8日連続で勝利したマウスです。

1.2 攻撃行動のテスト

化学遺伝学的制御後、研究者らはRIテストを用いてマウスの攻撃行動を評価しました。テストでは、非攻撃的なBALB/c雄マウスを実験マウスのケージに導入し、攻撃持続時間や攻撃潜時などの行動指標を記録しました。また、ドーパミン制御が他の行動に及ぼす非特異的な影響を排除するため、マウスの性行動や運動能力もテストしました。

1.3 ドーパミン合成の遺伝子編集

ドーパミンが攻撃行動に果たす役割をさらに検証するため、研究者らはCRISPR-SaCas9技術を用いてVTAドーパミン作動性ニューロン内のチロシンヒドロキシラーゼ（tyrosine hydroxylase, TH）をノックアウトし、ドーパミンの合成を阻害しました。実験は初心者と熟練攻撃者の2グループに分けられ、THノックアウトが攻撃行動に及ぼす影響を観察しました。

1.4 ドーパミン放出のリアルタイムモニタリング

研究者らは、第3世代のドーパミンセンサーGRABDA3Hを使用し、光ファイバー光度法を用いて背外側中隔核（dorsal lateral septum, DLS）におけるドーパミン放出をリアルタイムでモニタリングしました。実験では、異なる攻撃経験を持つマウスにおけるドーパミンの動的変化を記録し、側坐核（nucleus accumbens, NAc）におけるドーパミン放出と比較しました。

1.5 シナプス可塑性と神経回路メカニズム

最後に、研究者らは電気生理学的実験を通じて、ドーパミンがDLSニューロンのシナプス可塑性に及ぼす影響を探究しました。光遺伝学的手法を用いてVTAドーパミン作動性ニューロンの投射を活性化し、DLSニューロンの抑制性シナプス後電流（IPSCs）と興奮性シナプス後電流（EPSCs）を記録し、ドーパミンが海馬（hippocampus）からDLSへの情報伝達を調節するメカニズムを分析しました。

2. 主な結果

2.1 VTAドーパミン作動性ニューロンによる攻撃行動の経験依存的調節

研究により、VTAドーパミン作動性ニューロンが攻撃行動を経験依存的に調節することが明らかになりました。初心者攻撃者では、VTAドーパミン作動性ニューロンを抑制すると攻撃持続時間が有意に減少し、攻撃潜時が延長しましたが、熟練攻撃者ではこの調節作用は消失しました。逆に、VTAドーパミン作動性ニューロンを活性化すると、初心者攻撃者では攻撃行動が増強されましたが、熟練攻撃者では有意な影響は見られませんでした。

2.2 ドーパミン合成が攻撃行動に及ぼす影響

THノックアウト実験により、VTAドーパミン合成を阻害すると、初心者攻撃者の攻撃行動の発現が完全に阻止されることが示されましたが、熟練攻撃者の攻撃行動には影響がありませんでした。これは、ドーパミンが攻撃行動の初期形成において重要な役割を果たす一方、攻撃行動が安定化した後には不要になることを示唆しています。

2.3 DLSにおけるドーパミン放出の動的変化

リアルタイムモニタリングの結果、DLSにおけるドーパミン放出は初心者攻撃者で有意に増加し、特に初回の攻撃時に顕著でした。攻撃経験が蓄積するにつれて、ドーパミン放出は徐々に減少し、最終的には熟練攻撃者ではほとんど変化しなくなりました。これは、ドーパミンが攻撃行動の初期形成において重要な役割を果たす一方、攻撃行動が安定化した後には不要になることを示唆しています。

2.4 ドーパミンがDLSニューロンのシナプス可塑性に及ぼす影響

電気生理学的実験により、ドーパミンはD2受容体（D2R）を介してDLSニューロンの局所的な抑制を弱め、海馬からDLSへの情報伝達を増強することが示されました。このメカニズムは初心者攻撃者で特に顕著でしたが、熟練攻撃者ではDLSニューロンの局所的な抑制が自然に弱まり、ドーパミンの調節作用もそれに伴って弱まりました。

3. 結論と意義

本研究は、ドーパミンが雄マウスの攻撃行動において経験依存的に調節されるメカニズムを明らかにしました。VTAドーパミン作動性ニューロンはDLSへの投射を通じて局所的な抑制性シナプス可塑性を調節し、攻撃行動の形成と維持に影響を与えます。この発見は、ドーパミンが攻撃行動において果たす役割に対する理解を深めるだけでなく、攻撃行動の神経回路メカニズムに対する新たな知見を提供します。さらに、研究結果は、ドーパミン受容体を標的とした早期介入が攻撃行動のエスカレーションを防ぐのに役立つ可能性を示唆しており、性別特異的な攻撃行動管理戦略の理論的基盤を提供します。

4. 研究のハイライト

• 経験依存的調節：ドーパミンが攻撃行動を経験依存的に調節することを初めて明らかにし、攻撃行動の神経メカニズムに対する新たな視点を提供しました。
• 神経回路メカニズム：VTA-DLSドーパミン投射が局所的な抑制性シナプス可塑性を調節することで攻撃行動に影響を与えるメカニズムを解明しました。
• 技術的革新：化学遺伝学、光遺伝学、CRISPR遺伝子編集、光ファイバー光度法など、多様な先進技術を組み合わせることで、ドーパミンが攻撃行動に果たす役割を包括的に解析しました。

5. その他の価値ある情報

本研究では、熟練攻撃者においてDLSニューロンがドーパミンに対する反応が弱まることも明らかになりました。これは、DLSの局所的な抑制ネットワークが弱まることが関係している可能性があります。この発見は、攻撃行動の神経可塑性に関するさらなる研究の新たな方向性を示唆しています。