精神病患者尸检脑组织转录组的性别差异分析

研究背景

精神病患者における性差は広く記録された現象です。統合失調症（Schizophrenia, SCZ）、双極性障害（Bipolar Disorder, BD）および自閉症スペクトラム障害（Autism Spectrum Disorder, ASD）はすべて、明確な性差を示しています。しかし、これらの性差の具体的なメカニズムは明確に説明されていません。本研究は精神病患者における性差のトランスクリプトーム特性を探ることを目的とし、死後前頭前皮質脳組織サンプルのトランスクリプトームデータを分析することで、これらの3つの精神疾患が異なる性別でどのように異なる病理メカニズムを持つのかを明らかにしようとしています。

研究出典

本研究の論文は「Transcriptomic sex differences in postmortem brain samples from patients with psychiatric disorders」というタイトルであり、著者はYan Xia他、多くの国際的な著名研究機関（例：MIT及びハーバード大学のBroad研究所、マサチューセッツ総合病院、中央南大学など）に所属しています。この論文は2024年5月23日に『Science Translational Medicine』ジャーナルに掲載されました。

研究のフローと方法

研究対象およびデータ元

研究はPsychENCODEプロジェクトから得られた2160個の成人死後前頭前皮質脳サンプルデータを使用しました。これらのサンプルには、928名の患者と既知の精神疾患を持たない対照群の1232名が含まれます。具体的な疾患分類では、593名の統合失調症患者、253名の双極性障害患者、および82名の自閉症スペクトラム障害患者が含まれます。研究は、これらのサンプルのトランスクリプトームデータをRNAシーケンスで分析し、男女別に調査を行うことで、異なる性別が持つトランスクリプトーム機能障害の特徴を探りました。

差次遺伝子発現の分析

まず、研究は性別を考慮したケースとコントロールグループ間の差次遺伝子発現分析を採用しました。この部分の分析では、両性間でのケースとコントロールグループ間の差次遺伝子数、効果の大きさ、およびトランスクリプトーム機能障害負担の特徴を比較しました。次に、直接的な発現比較を行い、異なる性別間の分子特性を評価しました。

遺伝子共発現ネットワークの分析

研究はまた、加重遺伝子共発現ネットワーク解析（Weighted Gene Co-expression Network Analysis, WGCNA）を行い、性別を考慮したサンプルで共発現ネットワークを構築しました。その後、モジュール保持テストと接続性差異の分析を行い、ネットワーク構造の変化を調査しました。次に、モジュール差異接続分析（Module Differential Connectivity, MDC）を通じて有意な接続性変化を持つモジュールを特定し、これらのモジュールの富集分析を行い、その機能を特定しました。

研究結果

差次遺伝子発現の負担

研究は、女性患者が統合失調症、双極性障害、および自閉症スペクトラム障害において、男性患者よりも高いトランスクリプトーム負担を示すことを明らかにしました。女性患者の脳サンプルには、より多くの差次発現遺伝子（DEGs）と、より大きな遺伝子発現の変化が見られました。また、女性患者のサンプルは、遺伝子共発現モジュール内でより高い接続性変化の割合と高い接続性負担を示し、全体の接続性機能障害がより大きいことが確認されました。

遺伝子共発現ネットワークの負担

共発現ネットワークの分析において、女性患者はモジュール接続性変化において顕著な性差を示しました。具体的には、男性と比較して、女性患者の遺伝子共発現ネットワークは、より多くの接続性変化モジュールを示しました。これらのモジュールには、免疫およびシナプス機能に関連する遺伝子が富集しており、これらの機能経路が精神疾患の性差に関与している可能性があります。

性差特異的機能モジュール

いくつかの特定の遺伝子共発現モジュールは、3つの精神疾患において顕著な性差を示しました。M1モジュールはシナプス機能に関連し、M13モジュールは免疫機能に関連しています。これらのモジュール内のいくつかのハブ遺伝子、例えばSCN2A、FGF14、およびC3は、精神疾患の性差特異的な病理メカニズムに重要な役割を果たす可能性があります。

結論

本研究は初めて、統合失調症、双極性障害、および自閉症スペクトラム障害患者における性差のトランスクリプトーム機能障害の特徴を明らかにし、女性患者がこれらの疾患においてより高いトランスクリプトーム負担を持つことを示しました。また、研究は、免疫およびシナプス関連経路が精神病の性差における潜在的な役割を強調しました。これらの発見は、精神疾患の性差メカニズムの理解に貢献するとともに、性別特異的な要因を考慮したより効果的な診断および治療方法の開発に科学的な基盤を提供します。

研究の意義と価値

本研究は、トランスクリプトームのレベルで精神疾患患者における性差の複雑さを明らかにしました。遺伝子発現およびネットワーク接続性の性差特異的変化を深く理解することで、これらの疾患の疫学および臨床的特性を説明する新たな視点を提供します。このトランスクリプトーム負担に基づくモデルは、今後の研究および臨床実践において、特に性別特異的治療法の開発において重要な指針を提供する可能性があります。

本研究の重要性は、精神病研究における性別要因の重要性を示唆する点にあります。今後の研究は、これらの発見に基づき、他の複雑な疾患における性差の役割をさらに探求するとともに、これらの知識を利用して臨床治療戦略を改善する方法を考慮に入れることができます。