心不全が先天免疫記憶を通じて多病共存を促進する

2024-05-30 Thu
心不全は自然免疫記憶によって多病共存を促進する研究背景医学の進歩にもかかわらず、心不全（HF）の死亡率は依然として高く、新しい治療目標が急務です。HF患者は急性失代償を経験し、慢性腎臓病や衰弱症候群などの共病を発展させることがよくあります。これらの共病間には病理的な相互作用が存在すると考えられていますが、その具体的なメカニズムはまだ明らかではありません。慢性炎症は多病共存において多くの病気の共通病理特性であると現在考えられています。自然免疫記憶は宿主の感染防御に関与するだけでなく、非感染症の発展にも関与しています。我々は最近、組織に常在するマクロファージが心臓の健康維持に重要な役割を果たしていることを発見しましたが、心臓へのストレス下で、マクロファージは多様な機能と表現型変化を示します。しかし、HFが免疫システムにおける慢性炎症を複数の臓器に促進させるかどうか、その潜在的なメカニズムはまだ研究されていません。
論文出典この研究論文は中山行輝、藤井勝人などの著者によって執筆され、主な著者は東京大学の心血管医学系、先進心臓病学系などの研究ユニットに所属しています。論文は2024年5月24日の『Science Immunology』（sci. immunol. 9, ade3814 (2024)）に発表されました。
研究プロセス実験デザイン心臓イベントとしてのHFが造血幹細胞（HSCs）およびその子孫の心臓機能への影響を変えるかどうかを研究するために、横行大動脈縮窄（TAC）技術を使用してマウスのHFを誘導し、4週間後にHFマウスと対照群マウスから骨髄（BM）を収集し、若く致死照射を受けたが健康なマウスに移植しました。4ヶ月後、HFマウスからのBMを移植された受容体マウスは心臓機能の低下と線維化の増加を示し、これらの異常は6ヶ月後さらに明らかになりました。
HSC分化潜力の変化TACがHSCの分化可能性に影響を与えるかどうかを調べるために、長期HSC（CD45+Lin−Sca1+cKit+CD34−Flt3−CD150+CD48−）の共移植実験を行いました。フローサイトメトリー法により、対照HSCと比較して、TAC HSCの子孫の単球と好中球の割合が増加し、心臓のLy6Clow CCR2+ マクロファージ数が増加し、Ly6Clow CCR2− マクロファージ数には有意な変化が見られませんでした。この結果は、TACに経験したHSCがCCR2+マクロファージに分化する傾向があることを示しています。
HSCおよびBMの競合移植TACがHSCに与える影響をさらに分析するために、一連の競争移植実験を行いました。強化型緑色蛍光タンパク（EGFP）標識マウス、野生型マウス、およびCD45.1/CD45.2同系型マウスを使用した実験では、TAC HSCが髄系細胞への偏りを示し、心臓マクロファージへの分化効率が低いことが観察されました。
トランスクリプトームおよびクロマチン・アクセシビリティ解析全体的なクロマチン・アクセシビリティ解析およびsingle-cell RNA sequencing（scRNA-Seq）により、TGF-βシグナル伝達経路がTAC HSCで抑制されていることが分かりました。これは骨髄交感神経活動の減少と対応しています。さらに実験では、TGF-β抑制マウスHSCを移植すると心機能障害が増悪することが示されました。これは、TACがTGF-βシグナルを抑制することでHSCのエピジェネティックな遺伝子を変化させ、心臓マクロファージ亜群を生成する能力に影響を与えることを示唆しています。
HSC変異の追跡DNAバーコード技術を使用してHSCの子孫を追跡した結果、個々のHSCクローンの血液および組織マクロファージの割合に明らかな差があることが分かり、異なるHSC亜群が分化可能性を異なって示すことが明らかになりました。TAC HSC由来の細胞は循環単球の再補充に傾き、心臓や腎臓のマクロファージにはならないため、TACを経験したHSCは相対的に小さいまたは損傷した組織マクロファージを生成するグループを含んでいる可能性があります。
HSCの“ストレス記憶”研究では、心臓の圧力過負荷がHSCの増殖と髄系偏りを引き起こす現象がTGF-β活性の抑制に関連していることも明らかになりました。生体内三次元イメージング（CLARITY）および酵素免疫測定法（ELISA）により、TAC後に交感神経の除神経が骨髄内の活性TGF-βレベルを減少させることが示されました。さらに実験は、交感神経系がTACによる骨髄への影響を媒介する重要な役割を果たし、TACによるHSCの変化が継続し、HSCにストレス記憶を残すことを示しました。
骨髄移植による腎臓と骨格筋の脆弱化TACによるHSC変化が他の臓器の病理反応を増強するかどうかも研究されました。片側尿管結紮（UUO）モデルで観察された結果、TAC後に移植された骨髄マウスは対照群よりも顕著な腎小管損傷と間質線維化を示しました。さらに、TAC HSC由来の細胞も骨格筋傷害後の治癒および再生に欠陥を加えました。
方法と材料研究は東京大学の動物施設の無病原体環境下で飼育されたC57BL/6Jマウスを使用しました。すべての実験は東京大学倫理委員会の承認を得ており、対応するガイドラインを厳守しました。研究の目的は、HFによるHSCと自然免疫記憶の役割を探ることと、HFがHSCおよびその子孫分化のパターンに与える影響を理解することです。
研究結論この研究は、心不全が造血幹細胞のエピジェネティックな遺伝子と分化妥当性を変えることで、心臓、腎臓、骨格筋の細胞とそのストレス応答メカニズムに影響を与えることを示しました。組織に常在するマクロファージは臓器の健康維持とストレス応答において重要な役割を果たすため、これらの発見はHSCが心臓の圧力下で「ストレス記憶」を保持し、再発するHFイベントと多病共存の主要な推進力となる可能性があることを示唆しています。
研究価値この研究は、HSCが心不全のメカニズムにおいて果たす役割に関する理論的理解を深めるだけでなく、心不全およびその関連共病の治療に新たな潜在的標的を提供する可能性があります。骨髄内のTGF-βシグナル伝達経路を調節することで、HFによる組織損傷と機能不全を一定程度抑制または逆転させることができるかもしれません。これは将来の心血管疾患治療に新たな希望をもたらします。