科学研究レポート：大脳皮質の遺伝子発現と神経発達障害の関連性

研究背景

人間の脳の解剖学と機能組織は多くの遺伝子が調整した発現の結果です。研究により、皮質の遺伝子発現の主要な要素（c1）が、感覚運動領域から連合領域への階層的発現に重要であることが明らかになりました。しかし、この主要成分が広範に研究されているにもかかわらず、他にもキーとなる遺伝子発現成分が存在するか否かは、科学界の注目を集めている問題です。過去十年間に全脳、全ゲノムの転写地図（例えばAllen Human Brain Atlas, AHBA）は、健康な大脳組織は発育過程で多くの遺伝子が協調した発現“転写プログラム”に依存している可能性を示しています。本研究はこの背景から始まり、大脳の発達と神経発達障害におけるより多くの遺伝子発現成分とその役割を明らかにすることを目指しています。

研究者と成果の公表情報

本研究はRichard Dear、Konrad Wagstyl、Jakob Seidlitz、Ross D. Markello、Aurina Arnatkevičiūtė、Kevin M. Anderson、Richard A. I. Bethlehem、Armin Raznahan、Edward T. Bullmore、Petra E. Vértesらの研究チームにより行われ、ケンブリッジ大学、Wellcome Centre for Human Neuroimaging、フィラデルフィア小児病院、大脳生涯図録連合など数多くの機関が参加しています。論文は2024年6月の《Nature Neuroscience》に掲載され、論文のリンクはhttps://doi.org/10.1038/s41593-024-01624-4です。

研究手順

a) 研究ワークフロー

データ処理と解析

研究者は最初にAHBAデータセットを最適化し、Allen Human Brain Atlasのデータを用いて6つの成人脳の微量測定から相対的なmRNAレベルを主成分分析（PCA）し、3つの成分（c1, c2, c3）を認識しました。これらの成分の普遍性を検証するため、他のデータセット（PsychENCODE、Allen Cell Atlas、BrainSpanなど）も使用しました。研究者たちは、最適化処理と次元削減手法により、これらの成分が胎児期と出生後の発育過程で協調的に発現することを確認しました。

実験過程と新たな方法

AHBAデータを処理する際に、研究チームは拡散マップ埋め込み（DME）という非線形次元削減技術を初めて採用しました。これはPCAと比べてノイズに強いだけでなく、生物学的な合理性も高いです。したがって、DMEはフィルタリングされた遺伝子発現行列上で同じ成分を認識しましたが、その普遍性は大幅に向上しました。

データフィルタリングと遺伝子発現分析

研究者たちはAHBAデータセットの遺伝子と脳領域をフィルタリングし、少なくとも3つの人間の脳でデータが存在する137の脳領域を選び出し、最も安定した50%の遺伝子を保持しました。DME法を用いて、遺伝子発現の最も安定した上位50%の遺伝子と137の脳領域のマトリクスを分析に適用し、上位3つの成分の普遍性を大幅に向上させました。同時に、研究者は、フィルタリングされたデータからDMEを使用して導出した脳領域のスコアが、フィルタリングされていないデータでPCAを行った結果のスコアよりも滑らかであることを発見しました。これは、高い普遍性が空間的なランダムノイズの汚染を受ける可能性が低いことを示しています。

b) 主要な研究結果

成分およびその生物学的エンリッチメント解析

この研究では、3つの普遍的な皮質遺伝子表現成分（c1, c2, c3）が明らかにされ、これらはそれぞれ生物学的プロセス、細胞型、脳の構造的特徴と密接に関連しています。具体的には：

• c1は、主に神経細胞、抑制性間脳ニューロン、およびグルタミン酸性ニューロンのマーカー遺伝子のエンリッチメントと関連しています。
• c2は、代謝プロセスおよびエピジェネティクスプロセス中の遺伝子のエンリッチメントと関連しています。
• c3は、シナプス可塑性、学習、および免疫プロセスと関連しています。

これらの成分は、大脳のさまざまな解剖構造において異なる軸配置を示し、最高の分散成分をフィルタリングした後も、皮質領域の共発現ネットワークは顕著な解剖構造を示しました。

成分の神経画像学的比較

この研究により、3つの転写成分がそれぞれ特定の神経画像学データや他の全脳表現型との特定のコローカリゼーションを持っていることが示されました。例えば：

• c1はMRIネットワークの加重ノード度数と強く関連していますが、他の成分とは関連していません。
• c2はMEGデータのθ波（4-7 Hz）振動と有意な関連性があります。
• c3の表現は青年期に有意に増大し、これは以前の青年期における皮質のミエリン化研究に一致しています。

転写成分と発達過程の関連

研究者らはまた、BrainSpanデータセットを用いて転写成分の発達経路を探細し、以下のように発見しました：

• c1とc2は、胎児期と幼児期にすでに成人の表現パターンに近いものとなります。
• c3は明らかに青年期になってから強く発現し始め、これはこの成分が青年期の追加的なミエリン化と平面的なアクソントリミングと関連していることを示しています。

c) 総括および研究の意義

この研究では、皮質遺伝子発現の三つの成分間には論理的な結びつきがあり、各成分が脳の特定の発達段階と生物学的プロセスで重要な役割を果たすことが示されました。研究の主要な発見は次のとおりです：

1. c1は自閉症スペクトラム障害（ASD）と密接に関連しています。
2. c2は認知的代謝プロセスに関連し、そしてASDとも関連しています。
3. c3は青年期の脳発達及び統合失調症の高リスク遺伝的個体の非典型的な上皮結合と関連しています。

これらの発見は、皮質遺伝子発現の理解を拡大するだけでなく、神経発達障害の病理機序を探るための新たな視点を提供します。

d) 研究のハイライト

この研究のハイライトは、独特な最適化処理と次元削減方法を用いて新たな遺伝子発現成分を明らかにし、複数のデータセットを使って交差検証を行い、これらの成分の生物学的そして臨床的な関連性を証明したことです。これらの転写プログラムは、正常な脳の発達と神経発達障害の病理学を理解する上で重要な意義を持っています。

e) その他の有益な情報

本研究では、新たな高解像度の転写データを開発することで、さらに多くの遺伝子発現成分を明らかにする可能性があることを指摘し、未来の研究への道筋を示しています。また、研究データとコードの公開は、関連分野のさらなる研究を可能にします。

研究の意義と価値

本研究は、科学的には脳発達過程でのキーとなる遺伝子発現パターンを明らかにするとともに、クリニカルには神経発達障害の研究法を新たに提供することで、脳科学および精神医学の進歩に重要な意義を持ちます。この研究方法と結果は、自閉症や統合失調症などの複雑な神経発達障害に対する新たな診断法や治療法の開発に有用であると考えられます。