ror2は、膵腫瘍および腺癌の細胞可塑性を調節する

2024-07-16 Tue
研究報告：ROR2が膵臓癌細胞の可塑性における調節作用
背景紹介膵管腺癌（PDAC）は致命的な疾患であり、ほとんどの患者に治療の可能性が欠けています。これは部分的に早期発見が困難なためです。PDACの特徴のひとつに、広範な腫瘍細胞の異質性があります。この異質性は、「古典的」及び「基底型」の分子亜型の変動を反映するだけでなく、治療抵抗性の大きなメカニズムである細胞間の可塑性も影響しています。PDACの進行において、正常細胞が前がん病変や悪性腫瘍に変化する途中で異なる細胞同一性を取得する過程を含む可塑性が常に伴います。
既存の研究では、PDAC小鼠モデルにおいて異なる膵管およびアシナー細胞がPDACを生成できることが示されています。アシナー細胞は小鼠ではより容易に変化します。炎症やKRASG12Dの発がん性表現は、アシナー細胞が管状特性を持つ前駆細胞であるアシナーから管状への逆分化（ADM）に変換される原因となります。ADM細胞の特徴は、正常な管状細胞を特定する遺伝子発現（例えば、KRT19やSOX9）をアップレギュレートすることにあります。多くの成体のアシナー細胞はKRASG12Dに対して抵抗性を示しますが、HNF1A、NR5A2、MIST1、PTF1A、PDX1のいずれかの欠損がKRAS表現と組み合わされた場合、変換は顕著に加速されます。
論文出典本論文は、Henry Ford Health SystemのHoward C. Crawford博士のチームにより実施され、Simone Benitz、Alec Steep、Malak M. Nasser等の多くの研究者が貢献しました。共著者には、University of Chicago、Cold Spring Harbor Laboratory、Technical University of Munichなどの研究機関の科学者も含まれています。この論文は2024年7月の「Cancer Discovery」誌に掲載されました。
研究詳細研究では、転写因子PDX1が正常なアシナー細胞の分化を維持し、マウスおよびヒトでのアシナーからの変性を抑制していることが見出されました。膵臓腫瘍マウスモデルにおいては、ROR2欠損を通じた細胞同一性の変換はPDACの進行段階まで主に持続しました。ムーカーは、膵臓がんのマウスとヒトにおいて、ROR2活性が持続的な作用を示し、胃ガストリン細胞同一性に反対することで上皮間葉転換(EMT)やKRAS抑制剤への抵抗性、そしてAKT抑制剤への感受性を引き起こしました。
研究操作手順研究はいくつかのステップに分けて行われ、以下のように行われました：
1. snATAC-seqによる細胞同一性の変化追跡マウスの膵臓を急速凍結し、snATAC-seq（単一細胞ATACシークエンス）を使用して、複数の細胞タイプを識別しました。こうして得られたクロマチンのアクセス可能性は、細胞同一性を特定するための遺伝子マーカーとして使います。分析結果では、PTF1AERTが案内するアシナーの膵管様細胞への変換は、アシナー標識のAMY1と管様標識のKRT19の発現の喪失、および周囲のマトリックス反応を示しました。
2. アシナー細胞の変換におけるROR2の作用snATAC-seqとrna-seqの統合解析により、変動がある重要な遺伝子が見つかり、ROR2がその中に含まれていました。さらに詳細な解析により、胃における異なる細胞集団の中でROR2の発現が確認され、それには内分泌細胞や腺頸細胞が含まれていました。また、膵臓の変性変化においても関連する発現が見つかりました。
3. 実験設計とデータ分析研究者は、ptf1aert;kraslsl-g12dとptf1aert;kraslsl-g12d;pdx1flox/floxのマウスモデルを用いて、タモキシフェン処理によりアシナー細胞が完全に膵管様細胞に変換され、顕著な線維炎症性の反応が伴うことが観察されました。これらの変化はsnATAC-seqによりクロマチンのアクセス可能性次元で確認され、またフローサイトメトリーによってさらに証明されました。
4. ROR2の調節に関する研究科学者たちは一連の実験を通じて、ROR2が癌化および癒着に関与する細胞だけでなく、がん化から悪性変化に至る過程で重要な役割を果たしていることを確認しました。ptf1aert;kraslsl-g12d;ror2f/fのマウスモデルを作成することにより、研究はROR2の欠落が組織の変化や線維化を促進し、細胞同一性を胃ガストリン細胞へと変換し、PDACの発展の可能性を著しく高めることを示しました。
主要研究結果データ分析結果：高品質なsnATAC-seqにより、特にがん推進および細胞同一性調節におけるROR2の重要な役割についての各遺伝子の発現の変動が確認されました。
データ説明：異なるマウスモデルの細胞アトラスの比較を通じて、細胞同一性と癌変過程におけるROR2の発現の重要性が確認されました。
結論及び意義本研究は、ROR2が重要な細胞同一性の調整器であり、膵臓の前がん病変及びがん変過程に影響を及ぼすことを示しています。PDX1の欠損マウスのアシナー細胞におけるROR2は胃細胞同一性の変換に顕著な影響を及ぼし、PDACの進行段階において攻撃的な癌型とKRAS抑制剤への抵抗性を示しました。その一方で、ROR2の抑制はAKT抑制剤への感受性を増加させました。これらのことから、ROR2に対する標的治療は、新しい標的療法に対する効果を高める可能性があり、膵癌治療に新たな道を開くことになります。
研究のハイライト新規マーカーの発見：ROR2を膵臓の前がん病変及び膵癌の重要な調整因子として初めて同定しました。
メカニズムの解明：ROR2が細胞同一性変換における二重の役割を果たすことで、膵癌の形成と進行を理解するための新たな洞察を提供しました。
治療への可能性：ROR2を調節することにより、膵癌に対するKRASとAKT抑制剤の治療感受性を高めることができ、精密医療のための新たなターゲットを提供します。
総括本稿は、細胞変換と膵癌研究において重要な意味を持ち、ROR2の機能と細胞同一性の調節への影響を深く探ることにより、膵癌治療の新しいアプローチと潜在的な標的方法を提供しています。この発見は、将来のがん治療における鍵となる役割を果たすことが期待され、糖尿研究に革命的な進展をもたらす可能性があります。