二重のCCR1とCXCR2の抑制による骨髄系細胞における協調的抗腫瘍活性の達成

背景紹介

結直腸癌（Colorectal Cancer, CRC）は世界的な健康危機であり、近年その発生率と死亡率が急速に上昇しています。過去15年間でCRCの死亡率は30%以上増加しており、今後10年でさらに25%増加すると予想されています。手術、放射線療法、化学療法および分子標的薬に関する顕著な進展にもかかわらず、特に肝転移を含む遠隔転移は結直腸癌の予後不良の主要な原因の一つであり、少なくとも3分の1の患者がこのような状態です。

腫瘍微小環境（Tumor Microenvironment, TME）は腫瘍の進展と転移において重要な役割を果たします。TMEは癌細胞、免疫細胞、間質細胞およびさまざまな宿主細胞（例えばマクロファージ、線維芽細胞および間葉系幹細胞）を含みます。これらの成分はTGF-β、TNF、NF-κBなどのシグナル経路を介して豊富なクロストークを行い、腫瘍の成長、侵襲、血管新生、免疫逃避及び転移を駆動します。骨髄由来細胞（Bone Marrow-Derived Cells, BMDCs）は、好中球、単球、髄様抑制細胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs）を含み、腫瘍発生において重要な役割を果たし、腫瘍の成長、血管新生、上皮-間葉転換および転移に関与するため潜在的な治療標的と考えられています。特に腫瘍関連好中球（Tumor-Associated Neutrophils, TANs）は癌進展の主要な推進因子として認識されています。

ケモカインはその受容体を介して免疫細胞の腫瘍微小環境への浸潤と定位を調節します。研究によれば、結直腸癌細胞におけるTGFBシグナル異常はマウスのCCL9又はヒトのCCL15の発現を増加させ、CCR1+の骨髄系細胞を腫瘍へ引き寄せ、腫瘍の一次発生及び転移を促進します。今年発表された論文は、骨髄系細胞におけるCCR1とCXCR2受容体を二重に阻断することで結直腸癌に対する治療効果をさらに探求しました。

研究出典

本研究は2024年の《British Journal of Cancer》に掲載され、Hideyuki Masui、Kenji Kawadaなどの著者が含まれ、研究は主に京都大学医学研究科外科及びその付属研究機関、アメリカのミシガン大学Rogel癌症中心などの協力により完成されました。本研究は、骨髄系細胞におけるCCR1およびCXCR2の二重阻断が結直腸癌に及ぼす影響について重点的に探求しました。

研究フロー

研究は2種類の自主開発した結腸癌マウスモデルを使用しました：移植腫瘍モデルと肝転移モデル。研究チームはまず、CCR1およびCXCR2の二重遺伝子ノックアウトマウス（ccr1−/−cxcr2−/−）を生成し、骨髄（BM）移植実験を行い、致死量未満の放射線を照射した野生型マウスを野生型、CCR1−/−、CXCR2−/−またはccr1−/−cxcr2−/−マウス由来の骨髄で再構築しました。

1. マウスモデルおよび細胞系培養： 複合ノックアウトおよび野生型マウスを用いて実験を行い、さまざまな方法で結腸癌細胞およびそのトランスジェニック細胞系を培養し、さらなる実験を実施しました。

2. 移植腫瘍モデル： マウスの背部に結腸癌細胞を移植し、腫瘍の成長を監視し、遺伝子ノックアウトまたは抗体介入が腫瘍進展に及ぼす影響を評価しました。

3. 実験的肝転移モデル： マウスの脾門に結腸癌細胞を注入し、生物発光イメージングを用いて転移状況を監視しました。

4. 遺伝子分析および実験方法： PCR、フローサイトメトリー、免疫組織化学などの技術を使用して遺伝子ノックアウト効果および細胞の集積状況を確認しました。

主な結果

1. ケモカインCXCLおよびCCLの発現とCRCの予後： データは、ケモカインCXCL1、CXCL8およびCCL15が結腸癌組織でアップレギュレーションされ、またこれらのケモカインが血清中で高レベルで存在すると患者の予後不良と関連していることを示しました。

2. 二重のCCR1およびCXCR2阻害は骨髄系細胞の集積および腫瘍進展を抑制： ccr1−/−cxcr2−/−マウスモデルでは、骨髄系細胞の集積が顕著に減少し、腫瘍の成長および転移が顕著に抑制されました。この結果は骨髄移植実験によりさらに証明され、ccr1−/−cxcr2−/−骨髄移植を受けた野生型マウスは顕著な抗腫瘍活性を示し、腫瘍体積が小さく、肝転移の程度が低減しました。

3. 免疫細胞の浸潤： 免疫組織化学分析は、二重遺伝子ノックアウトマウスにおいてCD8+ T細胞が顕著に増加し、Ly6G+好中球、FOXP3+ Treg細胞およびCD31+内皮細胞の数が減少し、この二重阻断治療が抗腫瘍免疫反応を強化することを示しました。

4. 抗CCR1モノクローナル抗体とCXCR2ノックアウトの協調効果： 研究では新型の中和抗CCR1モノクローナル抗体KM5908もテストし、KM5908とCXCR2遺伝子ノックアウトを併用することで抗腫瘍効果がさらに高まる協調効果を示しました。

結論と意義

本研究は、CCR1およびCXCR2経路を同時に抑制することで、結直腸癌の腫瘍進展および肝転移を顕著に抑制できることを発見しました。この戦略は重要な科学的価値と臨床応用の前景を有し、確認された協調効果は、CCR1およびCXCR2阻害剤を併用する治療戦略が将来の結直腸癌の治療において重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。

ハイライトとイノベーション

1. 二重遺伝子ノックアウトマウスモデルの使用： 本研究は初めて癌研究においてccr1−/−cxcr2−/−二重遺伝子ノックアウトマウスを使用し、CCR1およびCXCR2の二重阻害が骨髄系細胞の集積および腫瘍進展に対する協調抑制効果を明らかにしました。

2. 新しい治療戦略： 研究は、抗CCR1モノクローナル抗体およびCXCR2阻害剤の併用治療の可能性を示し、新しい結直腸癌治療方法を提供し、将来の癌治療研究に重要な指導意義を持ちます。

3. 明確なメカニズム経路： 研究は、二重に炎症関連ケモカイン受容体を抑制することで、免疫微小環境を効果的に調整し、抗腫瘍免疫反応を強化し、炎症が腫瘍細胞の増殖および転移を促進する可能性を減少させることを明らかにしました。

この研究は将来、臨床で新しい抗癌療法を開発するための堅実な科学的根拠を提供しました。現在の結果は励みになるものの、今後さらに多くの臨床試験を実施してこれらの発見を検証し、潜在的な治療方法と戦略をさらに探求する必要があります。