BTK阻害はミクログリアによる中枢神経炎症を制限し、髄鞘修復を促進する

神経内科学 生命科学 免疫学 医学 細胞生物学
多発性硬化症 進行 ミクログリア BTK阻害 神経炎 ミエリン修復

研究報告: Bruton酪氨酸キナーゼ阻害剤Evobrutinibが多発性硬化症における髄鞘修復と中枢神経系の炎症に与える影響

背景紹介

多発性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）は中枢神経系（Central Nervous System, CNS）の脱髄疾患であり、患者の髄鞘膜が炎症によって損傷を受けます。従来の考えでは、MSは主に浸潤した免疫細胞によって引き起こされるとされ、臨床介入の戦略は主に末梢免疫細胞の活性化、浸潤、および効果機能の管理に焦点を当ててきました。しかし、これらの治療法は急性MS再発の頻度をある程度減少させるものの、非再発性進行（慢性進行）を効果的に制御することはできません。

慢性進行は特定の病期に限られるものではなく、一次性または二次性進行性MSに特有の現象でもありません。この進行は早期に始まり、主にCNS内部のメカニズムによって駆動され、現在この進行に対処するための戦略は非常に乏しいです。既存の研究では、慢性進行の駆動因子は主にCNS内の固有免疫細胞であるミクログリア（Microglia）であることが示されています。その中で、Bruton’s酪氨酸キナーゼ（BTK）はB細胞および単核/髄細胞（マクロファージやミクログリアなど）の活性化において重要な酵素であり、BTKの阻害は慢性進行を制御する有効な戦略となり得ると考えられます。

研究の出所

本研究はAnastasia Geladaris、Sebastian Torkeらによって行われ、彼らはそれぞれGeorg August University、Charité – Universitätsmedizin Berlin、EMD Serono Inc.などの機関に所属しています。この研究は2024年に『Acta Neuropathologica』誌に掲載されました。

研究の流れと方法

実験設計：

  • 対象とサンプル：研究は主にマウスモデルを使用してMSを模倣し、慢性実験性自己免疫性脳脊髄炎（Experiment Autoimmune Encephalomyelitis, EAE）および毒性脱髄モデルを含みます。
  • 薬物：BTK阻害剤Evobrutinibを使用し、そのミクログリアの炎症活性化の抑制と髄鞘修復の促進における効果が評価されました。

主なステップ：

  1. BTK発現の検出:

    • 研究はまず、マウスおよびヒトMS組織におけるBTKの発現を体外および体内実験を通じて検出しました。ミクログリアにおいてBTKが高発現し、慢性EAEおよびMS組織でアップレギュレートされることが確認されました。
    • CNSおよび末梢リンパ器官（脾臓など）から由来する免疫細胞を分離し、タンパク質およびmRNAの発現レベルを検出したところ、免疫化されたMSモデルマウスのミクログリアおよびリンパ細胞でBTKの発現が顕著に増加していることが判明しました。

  2. Evobrutinib治療がEAEに与える影響:

    • 能動的に誘導されたEAEモデルでは、Evobrutinib治療が臨床症状を顕著に軽減し、ミクログリアの炎症反応性マーカーが著しく低下しました。
    • 慢性EAEモデルでは、Evobrutinibがミクログリアの活性化を効果的に抑制し、脳内に浸潤したマクロファージの抗原提示関連マーカーの発現を低下させました。
    • 受動的EAEモデルでは、活性化されたT細胞を事前処理および移植することで、Evobrutinib治療後に炎症レベルの軽減および臨床症状の改善が観察され、Evobrutinibが中枢神経系内で免疫調節作用を持つことを示唆しました。

  3. Evobrutinibが髄鞘修復に与える影響:

    • 炎症駆動のない毒性脱髄モデルでは、Evobrutinib治療がミクログリアの髄鞘破片除去を促進し、髄鞘の再構築と神経機能の回復速度を顕著に増加させました。

データ解析：

研究は多くの統計手法を使用し、両尾t検定、一元配置分散分析などを含む異なる処理条件下でのサンプルデータを比較し、有意な効果を発見しました。

研究の主な結果

  1. MSにおけるBTKの発現：BTKはミクログリアに高度に発現し、慢性EAEおよびMS組織で顕著にアップレギュレートされており、特にヒトの慢性活動性MS病巣において顕著です。
  2. Evobrutinibの治療効果：能動的および慢性EAEモデルにおいて、Evobrutinibは臨床症状を顕著に軽減し、炎症細胞の活性化状態を減少させました。受動的EAEモデルでは、Evobrutinibで前処理されたミクログリアの炎症反応性が顕著に低下し、この薬物が中枢神経系を標的にする可能性があることを示唆しています。
  3. 髄鞘修復の促進：炎症駆動のない毒性脱髄モデルでは、Evobrutinibがミクログリアの髄鞘破片除去を促進し、髄鞘の再構築と機能回復を顕著に促進しました。

研究の結論

  1. 科学的価値：研究は、BTKがミクログリアの活性化およびMS進行において重要な役割を果たしていることを証明し、BTKを阻害することで慢性進行を制御し、髄鞘修復を促進できることを示しました。
  2. 応用価値：BTK阻害剤としてのEvobrutinibは、末梢免疫細胞の活性化を軽減するだけでなく、中枢神経系内のミクログリアを直接調節することができ、MSの慢性進行の治療において潜在的な効果を持っています。
  3. 独自性：この研究は、MSにおけるBTKの活性化状態およびその抑制後のミクログリアと髄鞘修復への直接的な影響を初めて提供し、将来の臨床応用のための確固たる基礎データを提供しました。

研究のハイライト

  1. ミクログリアの活性化抑制：研究は、Evobrutinibがミクログリアの炎症反応性の低減と破片除去能力の促進の二重の調節効果を持つことを詳細に示しています。
  2. 髄鞘修復の促進：毒性脱髄モデルにおいて、Evobrutinibは髄鞘再構築と神経機能回復を促進し、将来の治療法の新しい道を開きました。
  3. 中枢神経系への薬物浸透：Evobrutinibは血液脳関門を通過し、脳内で有効な濃度で作用し、新しいMS治療法の可能性を提供しています。

本研究は、BTK阻害剤の多発性硬化症治療への応用の科学的基礎を提供し、病気の進行を制御し、神経修復を促進する可能性を示しました。