ニューロンAMPKはタウオパチー脳におけるミクログリアの脂肪滴蓄積を調節する

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ニューロン AMPK 脂肪滴 タウオパチー ミクログリア 神経炎症 脂質代謝

脳内ミクログリアにおける脂質滴の蓄積は神経細胞AMPKによって調節される

脳内ミクログリアにおける脂質滴の蓄積は神経細胞AMPKによって調節される

背景と研究課題

アルツハイマー病（Alzheimer’s Disease、略称AD）は、老人性認知症の一般的なタイプで、神経細胞の繊維絡み合いとβ-アミロイド斑が特徴です。しかし、これらの古典的な病理に加えて、脂質代謝の変化がADおよびその他の加齢に関連する神経変性疾患の発生に深く関与していることがますます認識されています。脂質滴（Lipid Droplets、略称LDs）は、細胞内に脂質を貯蔵する重要なオルガネラであり、細胞代謝の調節や酸化ストレスに対する応答において重要な役割を果たします。AD患者の脳内、特にタウタンパク質病変に関連する神経細胞内で、脂質滴の異常な蓄積が何度も観察されています。しかし、この現象の具体的な細胞および分子メカニズムはまだ明らかではありません。

研究の出典

この研究は、Yajuan Li、Daniel Munoz-Mayorga、Yuhang Nieらによって行われ、著者はカリフォルニア大学サンディエゴ校（UCSD）の生物工学部、神経科学部、小児科部門など複数の部門に所属しています。研究成果は2024年6月4日の《Cell Metabolism》誌に、「Microglial Lipid Droplet Accumulation in Tauopathy Brain is Regulated by Neuronal AMPK」というタイトルで発表されました。

研究方法

タウタンパク質病変における脂質滴蓄積のメカニズムを詳しく調査するために、研究チームはまず、ラベルフリー（label-free）の刺激ラマン散乱（Stimulated Raman Scattering、SRS）顕微鏡イメージング技術を使用しました。SRSイメージング技術により、脳組織内の脂質滴の分布と動態変化をインシチューで直接観察でき、従来の蛍光染料が細胞に与える可能性のある損傷を回避します。研究チームはまた、重水（D2O）標識を組み合わせて、細胞内の新たに合成された脂質の代謝経路を追跡しました。

実験には、タウタンパク質変異を発現するマウス、ショウジョウバエ、および誘導多能性幹細胞（Induced Pluripotent Stem Cells, iPSCs）から分化した神経細胞モデルが含まれており、これらのモデルはタウタンパク質病変を模倣しています。SRSイメージングとD2O標識により、研究チームはこれらのモデルでの脂質滴の生成、分布、ならびに脂質代謝の動態変化を詳細に記録し、分析しました。

同時に、研究は遺伝学および薬理学的方法を組み合わせて、神経細胞とグリア細胞におけるAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の役割を探り、タウタンパク質病変脳における脂質滴の蓄積および神経炎症に対する影響を評価しました。

研究結果

  1. ミクログリア細胞における脂質滴の蓄積：P301Sタウ変異を発現するマウス（PS19マウス）の脳に対するSRSイメージングにより、野生型マウスと比較して、タウタンパク質病変マウスの海馬領域で脂質滴が大量に蓄積していることが判明しました。この現象は、やや年齢を重ねたマウスで特に顕著でした。さらに実験では、これらの脂質滴が主にミクログリア細胞と星状グリア細胞に蓄積し、神経細胞での割合は比較的低いことが示されました。

  2. タウタンパク質病変神経細胞の脂質代謝障害：ショウジョウバエモデルを使用して、ヒトタウタンパク質を過剰発現するショウジョウバエ脳で脂質滴の生成が顕著に増加し、脂質代謝効率が低下していることが明らかになりました。誘導多能性幹細胞（iPSCs）を用いた人間神経細胞モデルでは、タウ変異（V337M）神経細胞でも同様の脂質滴蓄積と代謝障害が確認されました。

  3. 神経細胞とミクログリア細胞の間の脂質移動：in vitroでの共培養実験により、タウ病変神経細胞が過剰な不飽和脂質を条件培地（Neuronal Conditioned Media, NCM）を介してミクログリア細胞に移動させ、それによりミクログリア細胞に脂質滴の蓄積、酸化ストレスの増加、および貪食作用の障害を引き起こすことが発見されました。D2O標識は、この直接的な脂質移動現象をさらに確認しました。

  4. AMPKによる脂質滴蓄積の調節：神経細胞内のAMPKを活性化すると、脂質生成が減少し、脂質オートファジー過程（lipophagy）が促進され、神経細胞からミクログリア細胞への脂質移動が減少することが判明しました。逆に、神経細胞内のAMPK発現を減少させると、深刻な脂質滴蓄積が引き起こされ、神経炎症および神経毒性がさらに悪化します。

研究の意義

本研究は、無標識SRSイメージング技術を用いて、タウタンパク質病変に関連する脳内での内因性脂質滴の蓄積過程を初めて直観的に示し、脳内脂質恒常性の調節における神経細胞AMPKの重要な役割を明らかにしました。この発見は、タウ病変の病理メカニズムを理解するための新たな視点を提供し、特に神経細胞とミクログリア細胞の間の代謝交流と相互影響に焦点を当てています。これは、神経変性疾患の発症メカニズムを明らかにするのに役立つだけでなく、脂質病理学を標的とした新しい治療戦略の開発にも理論的基盤を提供します。例えば、AMPK活性を高めて神経細胞とグリア細胞の脂質代謝を調節することで、神経炎症や関連する神経損傷を軽減する可能性があります。

研究のハイライト

  1. 先進技術を採用して観察方法を革新：ラベルフリーのSRSイメージング技術を初めて使用し、従来の染料が引き起こす可能性のある細胞損傷を回避し、D2O標識を組み合わせて脂質代謝の動態を正確に追跡。
  2. 神経細胞とミクログリア細胞の代謝コミュニケーションを明らかに：タウ病変神経細胞が条件培地を介してミクログリア細胞に脂質を移動させ、ミクログリア細胞に脂質滴の蓄積と機能障害を引き起こすことを発見。
  3. 脂質代謝調節におけるAMPKの重要な役割を明確に：AMPKが脂肪生成を抑制し、脂質オートファジー過程を促進することで脂質滴の蓄積を減少させ、神経炎症を軽減するメカニズムを解明。

まとめ

本研究は、タウタンパク質病変における脂質代謝異常とミクログリア細胞機能障害の関係を明らかにする上で画期的な進展を遂げました。最新の無標識イメージング技術と多様なモデル体系を用いて、研究チームは脳内脂質恒常性の調節における神経細胞AMPKの重要な役割を明確にしました。この研究は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の病理メカニズムの理解を深めるだけでなく、将来の治療戦略開発に新たな視点と技術的支援を提供します。 “`を軽減するメカニズムを解明。

まとめ

本研究は、タウタンパク質病変における脂質代謝異常とミクログリア細胞の機能障害との関係を明らかにする上で画期的な進展を遂げました。最新の無標識イメージング技術と多様なモデル体系を通じて、研究チームは脳内脂質恒常性の調節における神経細胞AMPKの重要な役割を明確にしました。この研究は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の病理メカニズムの理解を深めるだけでなく、将来の治療戦略の開発にも新しい視点と技術的支援を提供します。