新研究揭示阿托吉潘在偏头痛预防中的作用机制

背景介绍

偏头痛是一种常见且极具破坏性的神经疾病，影响全球数百万人的生活质量。钙调蛋白基因相关肽（Calcitonin Gene-Related Peptide, CGRP）被认为在偏头痛的病理生理学中发挥关键作用。来自感觉三叉神经节神经元的CGRP在硬脑膜、脉络膜等区域释放，可引起偏头痛样头痛（Migraine-like headache），此外，中间脑膜动脉扩张是CGRP触发偏头痛的标志性表现之一（Hansen等，2010）。近年来，抑制CGRP信号的药物，如CGRP单克隆抗体和CGRP受体拮抗剂，已显示出有效的预防偏头痛的效果（Goadsby等，2017；Lipton等，2019）。

研究介绍

本研究由Agustin Melo-Carrillo等人开展，属于Beth Israel Deaconess Medical Center和Harvard Medical School的研究团队，并与Allergan, an Abbvie Company合作。研究论文于2024年2月27日发表于Oxford University Press期刊《Brain》。研究旨在探索小分子CGRP受体拮抗剂阿托吉潘（Atogepant）在偏头痛预防中的作用机制，特别是其对皮质扩散抑制（Cortical Spreading Depression，CSD）诱导的高阈值（HT）和广泛动态范围（WDR）中枢硬脑膜敏感三叉血管神经元的激活和敏化的影响。

研究方法

实验中使用了40只雄性Sprague-Dawley大鼠，并获得了Beth Israel Deaconess Medical Center和Harvard Medical School动物护理委员会批准。实验设计如下：

1. 术前准备：大鼠被静脉注射和麻醉，然后进行开颅手术暴露左侧横窦和脊髓的特定区域以进行电生理记录。
2. 阿托吉潘注射：阿托吉潘或载体于皮质扩散抑制（CSD）诱导前1小时通过静脉注射给药。
3. 神经元记录：使用钨微电极记录脊髓三叉神经核的单个单位活动。记录期间包括基线期、药物注射后的1小时，以及CSD诱导后的2小时。
4. CSD诱导：通过针刺诱发CSD，同时记录大脑电活动。CSD是一种与偏头痛发作相关的皮质事件。
5. 数据分析：统计分析各类神经元对CSD及机械刺激的反应，包括HT和WDR神经元。使用非参数重复测量和费希尔确切检验进行统计分析。

研究结果

研究结果显示，阿托吉潘预处理能够显著抑制高阈值（HT）神经元的激活和敏化，但对广泛动态范围（WDR）神经元的激活无显著抑制作用。

• 高阈值（HT）神经元：在对照组中，CSD触发80%（8/10）的HT神经元激活，而在处理组中，只有10%（1/10）的HT神经元被激活（p = 0.005）。进一步分析显示，对照组HT神经元在CSD后1小时和2小时的自发放电率显著增加，而处理组则无显著变化。
• 广泛动态范围（WDR）神经元：对照组中，CSD触发70%（7/10）的WDR神经元激活，而处理组中为50%（5/10）（p = 0.64）。尽管阿托吉潘无法完全阻止WDR神经元的激活，但能显著抑制其机械刺激反应。

讨论与结论

本研究证明阿托吉潘能通过选择性抑制薄髓鞘化的Aδ纤维，预防高阈值（HT）神经元的激活及敏化。这种选择性抑制作用可能归因于CGRP受体在薄髓鞘化的Aδ纤维和HT神经元上的高表达。此外，阿托吉潘通过抑制CGRP介导的慢突触传递，减弱了抗CGRP药物在三叉神经核中引起的中枢敏化。

阿托吉潘对广泛动态范围（WDR）神经元具有较低的抑制作用，可能是由于其对无髓的C纤维影响较小。然而，阿托吉潘能够通过减少来自硬脑膜C纤维的慢传递输入，防止WDR神经元的中枢敏化。

研究亮点

• 高选择性：阿托吉潘通过选择性作用于薄髓鞘Aδ纤维，显著抑制HT神经元激活，这是其在偏头痛预防中的一个关键机制。
• 中枢敏化预防：尽管阿托吉潘对WDR神经元激活无显著影响，但通过抑制C纤维介导的慢传递输入，有效预防了中枢敏化过程。
• 临床应用前景：这些发现拓展了人们对阿托吉潘在偏头痛中的作用机制的理解，强调了其在预防偏头痛发作和中枢敏化中的潜在应用价值。

这项研究通过详细的实验设计和分析，揭示了阿托吉潘在偏头痛预防中的复杂作用机制，为未来的临床应用提供了有力支持。

研究不足与未来方向

尽管目前研究仅在雄性大鼠中进行，未来研究应在雌性大鼠中验证当前结果。同时，需要更多临床实验证实阿托吉潘对人类偏头痛患者的实际疗效。